魏騰超 周桂芝 施仲香 劉 紅

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

紅斑狼瘡是累及多系統(tǒng)的自身免疫性疾病,約70%～85%的患者有皮膚受累。臨床呈譜狀分布，病譜的一端為主要累及皮膚的皮膚型紅斑狼瘡(CLE)，另一端為多臟器受累并常伴有皮膚損害的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。二者無明顯界限,有些CLE本身就是SLE的一部分或是SLE的一個(gè)發(fā)展階段。早期識(shí)別皮膚損害，及早干預(yù)疾病發(fā)展,有利于預(yù)防重要靶器官的損害，從而改善疾病預(yù)后。

臨床資料患者，女，29歲。因“左眼瞼紅斑3個(gè)月，發(fā)現(xiàn)頭皮脫發(fā)區(qū)1天”就診。患者3個(gè)月前左眼出現(xiàn)輕微紅斑，未治療(圖1a)，1天前發(fā)現(xiàn)頭皮片狀脫發(fā)區(qū)(圖1b)，遂來診。既往體健，否認(rèn)家族類似患者。

圖1 1a：治療前左眼瞼紅斑；1b：治療前頂枕部頭皮片狀脫發(fā)區(qū)、紅斑

體格檢查：系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查：頭皮見一圓形脫發(fā)區(qū)，約1.5 cm×1.5 cm。見淡紅斑，拉發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性；左眼瞼紅斑、腫脹。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能、尿常規(guī)及血沉等均未見明顯異常，ANA滴度：1∶1000 核均質(zhì)型，RNP/Sm：陽性，抗dS-DNA、抗SS-A、抗SS-B等均陰性。頭皮組織病理檢查：表皮輕度角化過度,基底細(xì)胞灶性液化變性，真皮淺層血管周圍少許單一核細(xì)胞浸潤,真皮內(nèi)毛囊數(shù)量明顯減少，真皮深層毛囊及附屬器周圍較多淋巴細(xì)胞浸潤免疫熒光：表皮基底膜C3、IgM、IgA弱陽性帶狀沉積，IgG陰性。阿新藍(lán)染色:膠原間粘蛋白沉積(圖2)。

圖2 2a：(頭皮)表皮輕度角化過度,基底細(xì)胞灶性液化變性，真皮淺層血管周圍少許單一核細(xì)胞浸潤,真皮內(nèi)毛囊數(shù)量明顯減少，真皮深層毛囊及附屬器周圍較多淋巴細(xì)胞浸潤(HE，×100)；2b：表皮基底膜C3、IgM、IgA弱陽性帶狀沉積，IgG陰性(DIF，×200)；2c：阿新藍(lán)染色:膠原間黏蛋白沉積(×200)

診斷：皮膚型紅斑狼瘡。治療：給予硫酸羥氯喹片0.2 g 日1次，他克莫司軟膏、鹵米松軟膏頭皮外用等治療，1個(gè)月后脫發(fā)區(qū)域毛發(fā)逐漸增多；治療3個(gè)月后眼瞼腫脹明顯消退，RNP/Sm：陰性，ANA滴度下降為1∶320陽性；6個(gè)月后復(fù)診：頭部皮損殘留少許淡紅斑，左眼瞼極淡紅斑，ANA轉(zhuǎn)為陰性；1年后隨訪，眼瞼紅斑消退，頭皮脫發(fā)區(qū)恢復(fù)正常，目前已停藥隨訪中(圖3)。

圖3 3a：治療3個(gè)月眼瞼紅斑消退明顯；3b: 1年隨訪紅斑完全消退；3c：治療3個(gè)月頭皮脫發(fā)中央?yún)^(qū)新生毛發(fā);3d: 1年隨訪毛發(fā)恢復(fù)正常

討論紅斑狼瘡為一病譜性疾病，一端是皮膚型紅斑狼瘡(CLE)，常表現(xiàn)皮膚病變；另外一端是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)，除了可有皮膚受損，病變也易累及多系統(tǒng)與多臟器。CLE致病因素包括遺傳易感性[1]、環(huán)境因素如紫外線、吸煙、藥物、放療的多因素疾病[2]，可以單獨(dú)存在，也可以和系統(tǒng)性紅斑狼瘡共存。CLE通?？煞譃椴煌膩喰?，包括急性CLE (ACLE)、亞急性CLE(SCLE)和慢性CLE(CCLE)[3]。而慢性CLE以盤狀紅斑狼瘡(DLE)最常見。瑞典一項(xiàng)1088例患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，最常見的CLE亞型為DLE(80%)，其次是SCLE(15.7%)和其他亞型[4]。 全球范圍CLE的發(fā)病率為每年(2.59～4.3)/105，與SLE的發(fā)病率(3.32～9.11)/105相似[4-7]。

CLE臨床表現(xiàn)多樣，皮損可分為狼瘡特異性皮損及狼瘡非特異性皮損，前者是基于組織病理學(xué)上“界面皮炎”的存在，典型的“面部蝶形紅斑”通常出現(xiàn)在急性CLE并與疾病活動(dòng)性相關(guān)，多在全身受累前數(shù)周或數(shù)月出現(xiàn)；非特異性皮損也可出現(xiàn)在其他自身免疫性疾病，包括皮膚血管炎、口腔潰瘍、彌漫性非瘢痕性脫發(fā)，好發(fā)于紫外線暴露的區(qū)域，對稱性影響手臂、肘部、肩膀、膝蓋和軀干，可伴有彌漫性毛發(fā)稀疏以及口腔和鼻腔黏膜潰瘍，但累及眼瞼少見[8]。Burge等[9]報(bào)道，6%(4/68)CCLE患者出現(xiàn)眼瞼紅斑，且好發(fā)于下眼瞼；Chen等[10]報(bào)道1例罕見的繼發(fā)于DLE的結(jié)膜炎，同樣出現(xiàn)在下眼瞼；這些炎癥表現(xiàn)可以出現(xiàn)在過敏性接觸性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚、皮膚腫瘤或非特異性結(jié)膜炎[11,12]。本例患者上眼瞼紅斑，需注意眼瞼腫脹性皮膚狼瘡與皮肌炎、血管性水腫鑒別：腫脹性皮膚狼瘡，多發(fā)生于青年男性，皮損為隆起的水腫性紅斑，表面光滑，光敏明顯，長反復(fù)發(fā)作。血管性水腫為急性局限性水腫，多發(fā)生于組織疏松處，如眼瞼，腫脹可在2～3天后消退，不留痕跡。皮肌炎典型皮損為上眼瞼的水腫性紫紅色斑，逐漸蔓延到眶周。梁等[13]報(bào)道1例以頭皮癥狀為首發(fā)的盤狀紅斑狼瘡，頭皮片狀脫發(fā)癥狀長達(dá)10年。本例患者頭皮受累，需注意DLE脫發(fā)與斑禿、梅毒性脫發(fā)的鑒別：DLE為瘢痕性脫發(fā)，毛囊結(jié)構(gòu)破壞，皮膚鏡征下可見毛囊口減少或消失、毛囊角栓、毛細(xì)血管擴(kuò)張征等，組織病理可見皮損中基底細(xì)胞液化變性，毛囊角栓明顯及淋巴細(xì)胞浸潤。后兩者均是非瘢痕性脫發(fā)。斑禿是一種自身免疫介導(dǎo)的脫發(fā)性疾病,毛囊功能完整，皮膚鏡下可見正常毛囊開口，黑點(diǎn)征、斷發(fā)、感嘆號(hào)發(fā)具有特異性，可予以鑒別；梅毒脫發(fā)皮膚鏡下呈蟲蝕狀，不規(guī)則分布，無感嘆號(hào)發(fā), 而且脫發(fā)斑小, 數(shù)量多，血清學(xué)檢測可鑒別。

CLE如早期識(shí)別并干預(yù)，大部分預(yù)后較佳，而發(fā)展成SLE并伴隨臟器損害后多預(yù)后不良。Gr?nhagen對1088例CLE的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，診斷CLE之后，>10%的患者在一年后發(fā)展為SLE，而且女性進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)是男性的兩倍。三年后發(fā)展成系統(tǒng)性紅斑狼瘡比例能達(dá)到20%[4]。CLE亞型中，ACLE發(fā)展成全身受累可高達(dá)90%，約10%的慢性CLE患者發(fā)生CLE向SLE轉(zhuǎn)化[14]，慢性盤狀紅斑狼瘡(CDLE)為<5%[15,16]。因此在疾病早期確立診斷并干預(yù)治療，避免發(fā)展成多系統(tǒng)受累尤為重要。本病例左上眼瞼紅斑3個(gè)月，頭皮脫發(fā)區(qū)1天，經(jīng)12個(gè)月的治療，皮疹全部消退，ANA轉(zhuǎn)陰性，現(xiàn)在停藥隨訪中。

歐洲CLE治療指南推薦把預(yù)防措施，如戒煙和光保護(hù)、局部治療和使用抗瘧藥物，作為一線治療方案，尤其是輕癥患者[17]?？汞懰幬?如氯喹、羥基氯喹)是CLE中最常用的藥物，尤其適用于沒有器官受累的早期或輕微疾病[18]，對DLE、TLE和SCLE的有效率可達(dá)80%以上[19]。羥氯喹的推薦劑量按照實(shí)際體重<5 mg/kg·d[20]，小于400 mg/d時(shí)，對大多數(shù)CLE患者是有效的(有效范圍:50%～97%)，同時(shí)很少有不良反應(yīng)[21]。在使用羥氯喹的前5年，發(fā)生視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)較低，但在累積劑量>1000 g時(shí)風(fēng)險(xiǎn)增加[22,23]。 因此建議患者在開始使用羥氯喹治療之前進(jìn)行眼科篩查，服用過程中每年進(jìn)行一次篩查[24]。本例患者給予宣教避免光照，同時(shí)口服羥氯喹片200 mg/d，治療6個(gè)月后，頭皮和眼瞼紅斑明顯消退，頭皮脫發(fā)區(qū)毛發(fā)生長(圖3)。局部治療包括外用糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)顯示，每天兩次外用0.1%他克莫司軟膏可見明顯療效[23]。

皮膚紅斑狼瘡在臨床并不少見，但早期識(shí)別狼瘡非特異性表現(xiàn)是一個(gè)挑戰(zhàn)。對懷疑CLE患者應(yīng)盡早行血清學(xué)、組織病理、免疫熒光等多方面檢查，早期明確診斷，并干預(yù)治療。疾病早期，各亞型CLE(除外狼瘡性脂膜炎)往往在組織學(xué)特征上表現(xiàn)出廣泛的重疊，為疾病分型也帶來困難[25]。雖然組織學(xué)特征相似，但每個(gè)亞型LE也有一些特點(diǎn)，免疫學(xué)陽性有助于鑒別診斷，但免疫學(xué)陰性的患者不能排除診斷。5%～20% SLE患者早期僅有皮膚病變[26]，因此需加強(qiáng)隨訪，每6～12個(gè)月復(fù)查疾病活動(dòng)性相關(guān)指標(biāo)(包括紅細(xì)胞沉降率、補(bǔ)體、ANA、抗dsDNA抗體等)，評估病情是否穩(wěn)定、是否發(fā)展為多系統(tǒng)受累。