孫勇虎 曹 珊 趙 晴 李建可 王秀環(huán) 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

臨床資料患者，男，山東濟(jì)南人，32歲。因“指關(guān)節(jié)疼痛2年，膝關(guān)節(jié)疼痛1年”就診。2016年開(kāi)始全身多處關(guān)節(jié)疼痛，手指變形，偶出現(xiàn)皮疹，未泛發(fā)。曾在外院使用甲氨蝶呤、阿維A、環(huán)孢素、來(lái)氟米特等治療，效果不佳，對(duì)使用生物制劑極端恐懼。

查體：輪椅推入，不能自行站立，多個(gè)關(guān)節(jié)疼痛，左手中指腫脹屈曲變形(圖1a)，全身未見(jiàn)明顯皮疹。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功無(wú)異常，血沉80 mm/h。高頻超聲(圖1b)示右手拇指指間關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)囊明顯擴(kuò)展，囊內(nèi)探及無(wú)回聲區(qū)，背側(cè)指伸肌腱增粗，回聲減低，臨近關(guān)節(jié)面骨質(zhì)表面可見(jiàn)片狀高回聲凸出。CDFI示血流信號(hào)尚可，考慮為右手拇指指間關(guān)節(jié)炎。左肩關(guān)節(jié)掃查關(guān)節(jié)囊未見(jiàn)明顯異常，周圍肌腱增粗，回聲減低，臨近關(guān)節(jié)面骨質(zhì)毛糙，凹凸不平。肱骨上段骨質(zhì)毛糙，CDFI示血流信號(hào)未見(jiàn)明顯異常，左肩關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)。左膝關(guān)節(jié)掃查見(jiàn)髕上囊無(wú)明顯擴(kuò)張，髕韌帶增粗，髕骨附著處骨質(zhì)不連續(xù)，可見(jiàn)片狀高回聲凸起。CDFI未見(jiàn)明顯異常，左膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)侵蝕表現(xiàn)。右手中指DR(圖1c)示關(guān)節(jié)畸形。

治療過(guò)程如下，患者既往曾接受口服甲氨蝶呤治療，但最高劑量始終少于12.5 mg每周，經(jīng)評(píng)估其病情后，給予甲氨蝶呤15 mg每周1次口服。1周后復(fù)診血沉降至60 mm/h，自訴關(guān)節(jié)仍然疼痛，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功結(jié)果正常，加量至20 mg周一服用，15 mg周三服用，周總劑量為35 mg，該方案使用2周后血沉仍為65 mm/h，關(guān)節(jié)疼痛較前稍減輕。再次評(píng)估病情后，甲氨蝶呤對(duì)該患者有治療作用且監(jiān)測(cè)肝腎功、血常規(guī)無(wú)異常，遂將口服量加至20 mg每周2次，周總劑量為40 mg，囑其每周復(fù)診監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。該方案應(yīng)用后患者自訴疼痛顯著緩解，血沉大幅降低至30 mm/h。持續(xù)應(yīng)用7周后，血沉降至15 mm/h。經(jīng)與患者溝通后，治療方案加入益賽普40 mg每周1次，血沉持續(xù)緩解，持續(xù)使用5周后，甲氨蝶呤減至20 mg每周1次，益賽普為40 mg每2周1次(圖1d)，期間每周檢測(cè)肝腎功，僅一次ALT升至異常水平，未處理。此方案維持治療，隨訪至36周，患者血沉持續(xù)穩(wěn)定在10 mm/h之下(圖1e)，關(guān)節(jié)無(wú)疼痛。

圖1 1a:右手中指關(guān)節(jié)變形；1b:高頻超聲示指間關(guān)節(jié)炎；1c:右手中指DR示關(guān)節(jié)畸形；1d:治療36周過(guò)程；1e:肝功能及血沉的監(jiān)測(cè)

討論甲氨蝶呤是國(guó)際上應(yīng)用最為廣泛的銀屑病一線治療藥物，具有眾多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1]。在高劑量下，甲氨蝶呤的作用機(jī)制是競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶，從而中斷四氫葉酸的正常代謝。因此，高劑量甲氨蝶呤(每日10～20 mg)可以抑制DNA、RNA、胸腺嘧啶和蛋白質(zhì)的合成，一般用于治療惡性腫瘤。然而，低劑量甲氨蝶呤的作用機(jī)制目前尚不十分清楚。銀屑病治療中顯示，低劑量甲氨蝶呤可以抑制T細(xì)胞激活和黏附分子表達(dá)。甲氨蝶呤治療銀屑病或關(guān)節(jié)病型銀屑病的起始劑量一般為15 mg每周一次(5～25 mg)，常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、骨髓抑制、毛發(fā)脫失等，需定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)及肝腎功能[2]。

藥物敏感性多在抗菌藥物或抗腫瘤藥物中研究，臨床中多見(jiàn)常規(guī)劑量藥物在某些患者中療效不佳。2018年Nat Genet發(fā)表了關(guān)于糖皮質(zhì)激素耐受機(jī)制的研究，發(fā)現(xiàn)NLRP3-CASP1驗(yàn)證復(fù)合體調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的細(xì)胞水平，降低了細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素的敏感性，從而出現(xiàn)患者對(duì)激素敏感性較低，這對(duì)藥物敏感性研究提供了重要的理論研究基礎(chǔ)。

本例患者為關(guān)節(jié)病型銀屑病，全身多處關(guān)節(jié)受累，部分已出現(xiàn)畸形，個(gè)人原因起初恐懼使用生物制劑，甲氨蝶呤應(yīng)用過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其敏感性較低，耐受度較高，周總劑量40 mg后明顯起效。由于使用劑量較高，預(yù)約患者每周復(fù)診、密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝腎功能、血沉等指標(biāo)，未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。治療成功后取得了患者信任，至第12周加用益賽普治療，MTX逐漸減量至正常，臨床癥狀和監(jiān)測(cè)指標(biāo)持續(xù)穩(wěn)定，觀察36周未出現(xiàn)不良反應(yīng)。甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或銀屑病的常規(guī)劑量為10～15 mg每周一次，本例患者可能攜帶影響甲氨蝶呤敏感性的相關(guān)基因多態(tài)性，故控制劑量超出常規(guī)，臨床中超劑量應(yīng)用需更密切監(jiān)測(cè)各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)。