孔澤琳 皮慶友 周桂芝 李 晶

1山東省立第三醫(yī)院皮膚科，山東濟(jì)南，250031;2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟(jì)南，250022

白癜風(fēng)常與自身免疫性疾病中的甲狀腺疾病、Addison病、惡性貧血等相伴發(fā)。有研究稱，患有一種自身免疫性疾病的患者中，約25%的患者可能有另一種免疫性疾病[1]。Addison首次報(bào)道了同時(shí)合并患有惡性貧血、先天性腎上腺功能不全的白癜風(fēng)患者。Schmidt報(bào)道了多種免疫性疾病共存的病例，命名為Schmidt綜合征。之后Neufeld和B1izzard命名為“自身免疫性多腺體綜合征”(autoimmune polyglandular syndrome，APS)。APS是指由于自身免疫導(dǎo)致的多個(gè)內(nèi)分泌腺體的功能減退或亢進(jìn)，也可累及其他非內(nèi)分泌系統(tǒng)。Sardu等發(fā)現(xiàn)APS在研究人群中發(fā)生率約為0.23%[2]?，F(xiàn)報(bào)道一例白癜風(fēng)合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)的患者，診斷為自身免疫性多腺體綜合征IIIC+D型。

1 臨床資料

患者，女，48歲。因“曝光部位皮疹伴瘙癢1個(gè)月，關(guān)節(jié)疼痛5天”于2019年6月18日至我科就診。患者就診前1個(gè)月無明顯誘因于頭面部、頸部、前胸、雙手曝光部位出現(xiàn)綠豆粒大紅色斑疹及斑丘疹。自訴日曬后皮損增多，瘙癢明顯，伴有脫發(fā)現(xiàn)象。曾于外院按“濕疹”口服及外用中藥制劑治療，效果欠佳。就診前5天出現(xiàn)雙手遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)、雙足趾關(guān)節(jié)均出現(xiàn)腫脹、疼痛，伴有肢體乏力感。既往“白癜風(fēng)”病史20余年。皮膚科查體：額部、頸部、雙肩部、前胸、雙手背、手腕部均見大小形態(tài)不規(guī)則、邊界清楚的色素減退斑，額部、雙眉上方、雙眼內(nèi)眥、頸部見散在大小形態(tài)不規(guī)則的淡紅色斑片，部分表面脫屑，額部紅斑大致分布在色素減退斑上。雙手掌指關(guān)節(jié)、近端和遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)指伸面見紅色斑疹、丘疹(Gottron丘疹)，可見甲周紅斑，雙手指間關(guān)節(jié)略腫脹，輕微壓痛(圖1～3)。輔助診斷：白細(xì)胞2.84×109/L(3.5～9.5×109/L)，血小板82×109/L(125～350×109/L)，尿蛋白+-，24h尿蛋白定量447.6 mg/24 h(28～141 mg/24 h)，抗dsDNA 10.44 IU/mL(0～10 IU/mL)，抗核抗體弱陽性，血清激酶未見異常?；颊呔芙^行病理檢查。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及輔助檢查，初步考慮診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風(fēng)。門診給予口服糖皮質(zhì)激素(潑尼松相當(dāng)量50 mg/d)、雷公藤多苷片(20 mg日3次)、白芍總苷膠囊(0.6g日2次)治療1周。2019年7月4日復(fù)查血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，血小板計(jì)數(shù)較前升高(100×109/L)?；颊邿o新發(fā)皮疹，訴關(guān)節(jié)疼痛緩解不明顯，給予加用口服硫酸羥氯喹片(0.2g日2次)、洛索洛芬鈉片(60 mg日3次)。2019年7月18日復(fù)診，患者皮損顏色較前變淡，再次復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，血小板計(jì)數(shù)較前降低(84×109/L)，將口服激素量調(diào)整至潑尼松相當(dāng)量60 mg/d。2019年8月1日取面部紅斑處行常規(guī)病理呈非特異性改變(圖4a、4b)，免疫病理陰性?；颊咴V有心慌、出虛汗癥狀，繼續(xù)完善相關(guān)檢查示游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)18.94 pmol/L(3.1～6.8 pmol/L)，游離甲狀腺素(FT4)75.1 pmol/L(12～22 pmol/L)，促甲狀腺激素(TSH)0.0049 μIU/mL(0.27～4.2 μIU/mL)，抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)176.9 IU/ml(0～34 IU/mL)。甲狀腺彩超示甲狀腺彌漫性病變，考慮橋本氏甲狀腺炎，甲亢。最終診斷：白癜風(fēng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺功能亢進(jìn)。后系統(tǒng)靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(最大用量為潑尼松相當(dāng)量75 mg/d)，口服硫酸羥氯喹(0.2g日2次)、硫唑嘌呤(50 mg日2次)、白芍總苷膠囊(0.6g日2次)及抗甲亢藥物等治療好轉(zhuǎn)。

圖1 額部、頸部、前胸均見大小形態(tài)不規(guī)則、邊界清楚的色素減退斑，額部、雙眉上方、雙眼內(nèi)眥、頸部見散在大小形態(tài)不規(guī)則的淡紅色斑片，部分表面脫屑，紅斑大致分布在色素減退斑上 圖2、3 雙手掌指關(guān)節(jié)、近端和遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)指伸面見紅色斑疹、丘疹(Gottron丘疹)，可見甲周紅斑，雙手指間關(guān)節(jié)略腫脹 圖4 (面部)表皮見角化不良細(xì)胞，真皮內(nèi)少許單一核細(xì)胞，呈非特異性皮炎改變(HE，4a：×100；4b：×200)

2 討論

2.1 臨床分型 APS可分為4種類型，APSI型較罕見，又稱自身免疫性多內(nèi)分泌腺病-念珠菌病-外胚層營養(yǎng)不良綜合征(Autoimmune Polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal Dystrophy，APECED)，常發(fā)病于3～5歲幼童[3,4]?；颊咧辽俅嬖谙率黾膊≈械?種：甲狀旁腺功能減退(hypoparathyroidism，HP),慢性皮膚黏膜念珠菌感染(cronic mucocutaneous candidiasis，CMC)(持續(xù)3個(gè)月以上)和原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(adrenocortical insuffuciency/Addison’s disease，AI/AD)(Addison病)[5,6]。男女比例為1∶(0.8～2.4) ，在伊朗猶太人中發(fā)病率為1∶9000～1∶6500，芬蘭人中為1∶25000，愛爾蘭人中為1∶130000，挪威人中為1∶80000，撒丁島人為1∶14400，日本人為1∶10000000，目前國內(nèi)尚無相關(guān)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)[7-10]。

APSⅡ型也稱為Schmidt綜合征，發(fā)病年齡在20～60歲，主要發(fā)生于30～40歲人群，有家族聚集性[11]。II型的發(fā)病率約為1∶20000,女性較男性更為多見，男女比例大約為1∶3[12,13]。常出現(xiàn)Addison(AI)病、自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)、1型糖尿病(T1DM)、性腺功能衰竭。AITD包括慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(最常見)即橋本氏病(Hashimoto’s Thyroiditis，HT)、毒性彌漫性甲狀腺腫(Grave’s disease，GD)、萎縮性甲狀腺炎、無痛性甲狀腺炎等[14]。APS II型的必備條件為AI伴AITD或T1DM，且無甲狀旁腺功能減退或皮膚黏膜念珠菌感染，可伴有性腺功能減退、垂體功能低下或上述其他非內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[5,15]。該型可發(fā)生于任何年齡，以中年女性多見，男女比例達(dá)1∶(2～3.7)，國外人群此型在內(nèi)分泌疾病中發(fā)病率為1%[7]。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，各種疾病在APSII型患者中發(fā)生率分別為：①最常見疾?。篈Il00%，AITD 69%～88%，T1DM 23%～52%；②其他內(nèi)分泌疾?。焊叽傩韵偌に匦孕韵俟δ艿拖?.6%～10%；③消化道疾?。郝晕s性胃炎11%，自身免疫性肝炎3%～4%，惡性貧血1%～4.5%；④自身免疫性皮膚?。喊遵帮L(fēng)4.5%～12%，脫發(fā)0.5%～4%；⑤腫瘤2%[16,17]。

APSⅢ型最為常見，全球總?cè)丝谥屑s有3.5%～4%患有完全性或不完全性III型APS[18]。III型指并發(fā)AITD和其他自身免疫性疾病，該型必須具備條件為AITD且無AI、HP和MC，若一旦發(fā)生腎上腺受累則應(yīng)歸為APSII型[16]。該型以20～60歲成年女性多見，又可分為四個(gè)亞型[7]。ⅢA 型為AITD合并其他自身免疫性內(nèi)分泌腺疾病，包括T1DM、淋巴細(xì)胞性垂體炎、胰島素自身免疫性綜合征(Hirata’s disease)等。ⅢB型為AITD合并自身免疫性消化系統(tǒng)疾病，如惡性貧血、萎縮性胃炎、乳糜瀉、炎癥性腸病、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化等。ⅢC型為AITD合并自身免疫性神經(jīng)肌肉、皮膚疾病，如斑禿、白癜風(fēng)、僵人綜合征、多發(fā)性硬化等[19]。ⅢD型為AITD 合并系統(tǒng)性自身免疫性疾病(systemic autoimmune disease，SAID)，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)或盤狀紅斑狼瘡、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sjogren’s syndrome，PSS)、硬皮病(Scleroderma，SCL)、未分化型和混合型結(jié)締組織病(undifferentiated and mixed connective tissue disease，U&M CTD)、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、Wegener肉芽腫病等，且無腎上腺受累。國外Rojas-Villarraga等研究了1083例SAID患者發(fā)現(xiàn)其中205例(17.9%)合并AITD[20]。韓詠梅等研究了585例SAID患者發(fā)現(xiàn)合并HT和GD的分別為11.4%和5.1%[21]。Tektonidou等研究發(fā)現(xiàn)在168例AITD患者中抗核抗體陽性率達(dá)35%，這提示了AITD患者易并發(fā)SAID[22]。上述各研究結(jié)果表明SAID和AITD兩者易同時(shí)出現(xiàn)，對(duì)SAID或AITD患者均需注意對(duì)另一種疾病發(fā)生情況的監(jiān)測(cè)，以早期識(shí)別APSIIID型。

APS Ⅳ型最少見，為 Addison 病并其他自身免疫性疾病，如乳糜瀉、禿頭癥、惡性貧血等，排除APS I-III型可能后方可診斷為APSIV型[7,16]。

2.2 遺傳學(xué)特點(diǎn) APS I型是由21號(hào)染色體上的自身免疫調(diào)節(jié)(Autoimmune Regulator，AIRE)基因的突變而導(dǎo)致的機(jī)體免疫異常以常染色體隱性遺傳方式遺傳[23]。AIRE基因位于21常染色體(21q22.3)上，含14個(gè)外顯子，編碼由545個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)[24]。研究表明，AIRE基因的突變會(huì)干擾人的免疫耐受從而導(dǎo)致靶器官的自身免疫破壞。對(duì)AIRE基因敲除小鼠的研究發(fā)現(xiàn)其異位基因表達(dá)功能明顯降低或缺失，并且可表現(xiàn)出多種自身免疫性疾病表現(xiàn)[25]。

APS II～I(xiàn)V型雖然疾病構(gòu)成不同，但遺傳特點(diǎn)類似，均為多基因遺傳病，具有一定的家族聚集現(xiàn)象。目前認(rèn)為6號(hào)染色體短臂上的人白細(xì)胞抗原(Human Leukocyte Antigen，HLA)基因占重要作用[26]，同時(shí)還受非HLA基因、免疫因素、激素及環(huán)境因素的影響[27]。但這些因素只決定其易感性，并非其致病因素[28]。目前已知HLA DR3，DR4，DQA1 0301和0501和DR3-DQB1 0201與APS Ⅱ型相關(guān)，DR3-DQ2，DRB1 0401-DQ8和DRB1 0405、0802與APS Ⅲ型相關(guān)[28-30]。免疫遺傳學(xué)分析表明單倍型HLA DQA1*0301和0303，DQB1*0401和0405是易感性標(biāo)記[31]。有研究提示APS II型與主要組織相容性復(fù)合體(MHC)基因相關(guān)。MHC I類基因相關(guān)基因A(MHC I類多肽相關(guān)序列A，MICA)也是APSII型的易感基因。有研究表明，MICA5與HLA-DR3-DQ2或HLA-DR4-DQ8并存可作為APS患者中T1DM的遺傳標(biāo)記。PTPN22(蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型)，CTLA-4(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4)和FOXP3基因也是易感基因，可能導(dǎo)致免疫耐受性喪失的變異[32,33]。另外發(fā)現(xiàn)許多具有不同定位和生理重要性的基因，這些基因發(fā)生突變導(dǎo)致多種自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)生。如免疫修飾基因(MHC CTLA-4等)、細(xì)胞因子相關(guān)的基因(IL4 TNF-α等)、組織特異性基因以及潛在的相關(guān)脫氧核糖核酸酶活性差異[34,35]。

2.3 發(fā)病機(jī)制 自身免疫性內(nèi)分泌疾病的發(fā)病機(jī)制涉及HLA連鎖的遺傳易感性及環(huán)境誘發(fā)的啟動(dòng)事件，從而導(dǎo)致體液和細(xì)胞免疫的異常免疫應(yīng)答。APS是對(duì)自身反應(yīng)性克隆的免疫耐受系統(tǒng)損傷的一種表達(dá)。有人提出了幾種假說來解釋耐受性和器官特異性自身免疫障礙的機(jī)制：CD8+T細(xì)胞抑制自身反應(yīng)性克隆CD4+、CD25+的活化;CD4+和CD8+之間功能關(guān)系的失衡和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的改變使自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的克隆擴(kuò)增[36]。

細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過程在APS的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。原始CD4+T細(xì)胞在受到抗原提呈細(xì)胞上的同源抗原后分化為效應(yīng)細(xì)胞(TH1、TH2、TH17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞Treg)，其特征在于產(chǎn)生細(xì)胞因子和免疫調(diào)節(jié)功能。TH1細(xì)胞產(chǎn)生干擾素γ和腫瘤壞死因子α，并調(diào)節(jié)抗原提呈對(duì)細(xì)胞內(nèi)病原體產(chǎn)生免疫。TH2細(xì)胞產(chǎn)生白介素IL-4，IL-5和IL-13，調(diào)節(jié)體液免疫。TH17細(xì)胞表達(dá)IL-17，IL-17F，IL-21和IL-22(人類中為IL-26)，并參與炎癥和自身免疫過程。Tregs表達(dá)FoxP3轉(zhuǎn)錄因子并通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-b(TGF-b)和IL-10并通過接觸依賴性機(jī)制介導(dǎo)免疫抑制[37]。APSII的發(fā)病可能涉及與自我耐受和自身免疫有關(guān)的Treg。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)不僅包括免疫刺激性CD4+輔助或效應(yīng)T細(xì)胞及細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞，而且還受免疫抑制性T細(xì)胞的調(diào)節(jié)。迄今為止，已知三類免疫抑制性CD4+T細(xì)胞：誘導(dǎo)的Th3，Tr1細(xì)胞和天然存在的CD4+CD25+FoxP3+Tregs。Tregs在胸腺中產(chǎn)生，并存在于所有健康動(dòng)物和人類中。由于FoxP3編碼的蛋白會(huì)干擾IL-2基因的活化，因此Treg不會(huì)分泌IL-2，并且在刺激后不會(huì)增殖。Tregs在體內(nèi)和體外均抑制CD4+和CD8+細(xì)胞的活化，因此可以預(yù)防自身免疫性疾病。盡管確切的抑制機(jī)制尚不清楚，但是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，Tregs的耗竭將導(dǎo)致小鼠自身免疫性疾病的發(fā)生[38]。Tregs的功能障礙也與自身免疫性疾病有關(guān)[39]。Tregs抑制功能的存活缺陷可能導(dǎo)致自發(fā)性淋巴細(xì)胞的失控?cái)U(kuò)增，如重癥肌無力患者中Tregs的數(shù)量減少，多發(fā)性硬化癥患者中抑制性Tregs的功能降低等[40]。另外APS中的細(xì)胞缺陷可能與T細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子異常平衡有關(guān)。Th2的極化反應(yīng)與Grave病相關(guān)，Th1與1型糖尿病相關(guān)。APS I是由于Th2對(duì)自身抗原的偏倚免疫反應(yīng)和Th1對(duì)白色念珠菌入侵的保護(hù)性應(yīng)答缺陷引起的[41]。

3 總結(jié)

關(guān)于APS中疾病表現(xiàn)的發(fā)展，似乎沒有固定的模式[42]，一些患者首先出現(xiàn)1型糖尿病和或自身免疫性甲狀腺疾病，然后在1年或數(shù)年后患SLE，另外一部分患者同時(shí)患有1型糖尿病或自身免疫性甲狀腺疾病并伴有SLE。這些報(bào)告支持III型APS患者出現(xiàn)SLE的可能性不僅是由于患者的遺傳背景，而且還取決于環(huán)境因素[23]。

本次報(bào)道的患者特點(diǎn)：①有20余年白癜風(fēng)病史；②面部紅斑伴關(guān)節(jié)疼痛、脫發(fā)、光敏感。腎臟病變、血液學(xué)指標(biāo)異常、免疫學(xué)異常、抗核抗體弱陽性，符合SLE診斷；③甲功、甲狀腺彩超提示橋本氏甲狀腺炎；④綜合診斷為AITD合并SLE、白癜風(fēng)，屬于APSIII型中的C+D型；⑤經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、硫酸羥氯喹、硫唑嘌呤及抗甲亢藥物治療后好轉(zhuǎn)。隨訪患者目前長期口服糖皮質(zhì)激素及硫酸羥氯喹等維持治療，病情反復(fù)，并自訴于外院確診為皮肌炎，再次證實(shí)了APSIII C+D型的診斷。

綜上所述，由于APS的起病及發(fā)展比較隱匿，發(fā)病時(shí)間無一定規(guī)律，發(fā)病間隔時(shí)間長短不一，因此對(duì)出現(xiàn)一種自身免疫性疾病的患者都有必要進(jìn)行長期隨訪跟蹤，監(jiān)測(cè)是否并發(fā)其他自身免疫性疾病，根據(jù)APS的病因角度考慮，若條件允許，對(duì)于合并1～2種自身免疫性疾病的患者，可進(jìn)行AIRE突變位點(diǎn)或HLA易感基因的檢測(cè)來提高APS患者的篩查。