傅佩順 曾凱 丁洪勇

摘 要：蒸汽滅菌器選型對(duì)設(shè)備運(yùn)行的穩(wěn)定性、經(jīng)濟(jì)性、合規(guī)性等具有重要影響。合理選型是綜合評(píng)估設(shè)備投資、運(yùn)行成本、工藝流程、認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)等多重因素，全面平衡后做出的最佳選擇?，F(xiàn)通過(guò)對(duì)蒸汽滅菌器的滅菌負(fù)載進(jìn)行分類，提煉了每類滅菌負(fù)載的核心需求，以此作為蒸汽滅菌器選型的關(guān)鍵點(diǎn)。然后根據(jù)滅菌負(fù)載裝載量、裝載方式、滅菌器腔室截面選擇、滅菌器尺寸與現(xiàn)場(chǎng)空間匹配等因素進(jìn)行滅菌器容積選型，再根據(jù)滅菌負(fù)載特殊需求進(jìn)行功能選型或選擇特定類別的蒸汽滅菌器，最終完成設(shè)備選型，可為制藥行業(yè)蒸汽滅菌器選型提供參考。

關(guān)鍵詞：蒸汽滅菌器;選型;分類;制藥行業(yè)

中圖分類號(hào)：TH77? ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A? ? 文章編號(hào)：1671-0797（2022）12-0072-04

DOI：10.19514/j.cnki.cn32-1628/tm.2022.12.020

0? ? 引言

壓力蒸汽滅菌技術(shù)已有100多年的應(yīng)用歷史，相比低溫、干熱、輻照、微波等滅菌方式，蒸汽滅菌在穿透性、滅菌效率、滅菌效果、可驗(yàn)證性等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)。壓力蒸汽滅菌是目前世界范圍內(nèi)公認(rèn)最可靠的滅菌技術(shù)，也是制藥行業(yè)內(nèi)無(wú)菌保障領(lǐng)域應(yīng)用最廣泛的滅菌技術(shù)。因此，蒸汽滅菌器的合理選型對(duì)藥廠GMP認(rèn)證、項(xiàng)目投資等具有重要意義。

1? ? 滅菌負(fù)載及蒸汽滅菌器類別

1.1? ? 第一類滅菌負(fù)載

第一類滅菌負(fù)載包含金屬工器具、玻璃器皿等組件，無(wú)菌服、免洗膠塞、濾芯等多孔負(fù)載及非密閉性液體。處理此類負(fù)載的滅菌器在本文中定義為A型蒸汽滅菌器，其選型關(guān)鍵點(diǎn)為通用性：一臺(tái)蒸汽滅菌器可對(duì)多種負(fù)載進(jìn)行滅菌處理，對(duì)控溫精度、滅菌負(fù)載干燥度、整個(gè)滅菌流程時(shí)間等無(wú)特殊需求，僅需符合國(guó)標(biāo)、行標(biāo)中的基本要求。

1.2? ? 第二類滅菌負(fù)載

第二類滅菌負(fù)載為熱敏性液體。處理此類負(fù)載的滅菌器在本文中定義為B型蒸汽滅菌器，其選型關(guān)鍵點(diǎn)：熱敏性負(fù)載暴露于高溫環(huán)境中的時(shí)間盡量短。

1.3? ? 第三類滅菌負(fù)載

第三類滅菌負(fù)載為含有高致病性病原微生物的材料、器械、器皿、培養(yǎng)基以及廢棄物等物品，其可通過(guò)氣溶膠方式傳播致病因子，具有生物安全[1]風(fēng)險(xiǎn)。處理此類負(fù)載的滅菌器在本文中定義為C型蒸汽滅菌器，其選型關(guān)鍵點(diǎn)：保證操作人員和環(huán)境的生物安全。

2? ? A型蒸汽滅菌器選型

2.1? ? 容積選型

2.1.1? ? 最大裝量與最小裝量原則

滅菌腔室抽真空后不能100%抽出殘留空氣，因滅菌負(fù)載體積占比越小，腔室殘留空氣越多，且空氣易滲入多孔負(fù)載內(nèi)部或在其周圍形成空氣屏障，使之阻礙熱傳遞，從而導(dǎo)致滅菌失敗。因此，裝載過(guò)少多孔類負(fù)載時(shí)易產(chǎn)生“小裝量效應(yīng)”。滅菌負(fù)載裝載過(guò)滿、過(guò)密、過(guò)緊均可能影響蒸汽穿透效果，導(dǎo)致平衡時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、低溫等風(fēng)險(xiǎn)，最終影響驗(yàn)證結(jié)果[2]。滅菌負(fù)載裝量應(yīng)適中，最大/最小裝載參數(shù)如表1所示。

2.1.2? ? 滅菌負(fù)載裝載原則

（1）同類負(fù)載或不同負(fù)載裝載原則。

裝載方案設(shè)計(jì)應(yīng)基于裝載物質(zhì)量和空氣移除難度來(lái)評(píng)估裝載的組成，以確保自始至終都能夠滿足最低滅菌要求。不同類負(fù)載混滅時(shí)，為防止冷凝水集聚在產(chǎn)品上或產(chǎn)品里面，重的物品應(yīng)放置在較低的架子上，容器類物品應(yīng)該倒立放置。此外，多孔/堅(jiān)硬物品的包裝材料必須具有滲透性，可以允許空氣的有效清除以及蒸汽和熱的進(jìn)入?？紤]滅菌效率，盡量將同類負(fù)載放至一起滅菌，若必須將不同類負(fù)載裝放在一起，則以最難達(dá)到滅菌目標(biāo)的負(fù)載所需溫度和時(shí)間為準(zhǔn)。

（2）高度方向裝載原則。

飽和蒸汽的溫度和壓力成一一對(duì)應(yīng)關(guān)系，但在滅菌轉(zhuǎn)干燥后，腔室內(nèi)已由飽和蒸汽變?yōu)檎羝⒖諝饣旌辖橘|(zhì)，溫度、壓力已失去線性對(duì)應(yīng)關(guān)系。此時(shí)腔室內(nèi)氣體自上而下按蒸汽、熱空氣、冷空氣分布，溫度出現(xiàn)明顯分層。

為了摸索干燥階段腔室高度方向溫度分布情況，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：在腔室高度方向等距離放置7個(gè)溫度傳感器（寬度與長(zhǎng)度均處于同一平面），在第二次脈動(dòng)干燥階段任取兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)（干燥階段1、干燥階段2），記錄同一時(shí)刻高度方向7個(gè)傳感器溫度，繪制曲線圖，如圖1所示。

從圖1可以發(fā)現(xiàn)，滅菌器干燥階段上下溫度偏差明顯（20 ℃左右），此規(guī)律可以有效指導(dǎo)滅菌負(fù)載裝載設(shè)計(jì)：從干燥角度考慮，對(duì)小批量的多孔負(fù)載裝載應(yīng)優(yōu)先利用頂部空間;而針對(duì)小批量液體，從冷卻角度考慮，應(yīng)優(yōu)先利用底部空間，縮短液體冷卻時(shí)間。

2.1.3? ? 滅菌器截面選型

蒸汽滅菌器干燥階段的熱量主要來(lái)源于腔室外部夾套的熱輻射，越靠近腔室中心溫度越低。為了摸索干燥階段腔室寬度方向溫度分布情況，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)：在腔室寬度方向等距離放置7個(gè)溫度傳感器（長(zhǎng)度與高度均處于同一平面），在第二次脈動(dòng)干燥階段任取兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)（干燥階段1、干燥階段2），記錄同一時(shí)刻腔室內(nèi)寬度方向7個(gè)溫度傳感器溫度，如圖2所示。

從圖2可以發(fā)現(xiàn)，滅菌器干燥階段腔室溫度在寬度方向由腔室側(cè)部至中心依次遞減，存在一定溫差，此規(guī)律可以有效指導(dǎo)滅菌器截面尺寸選型：針對(duì)同等處理量且廠房長(zhǎng)度空間足夠，干燥度要求較高的多孔類負(fù)載（如免洗膠塞），可選擇更小寬度截面的滅菌器規(guī)格。

2.1.4? ? 滅菌器尺寸與廠房空間匹配性

（1）負(fù)載轉(zhuǎn)運(yùn)方式及廠房長(zhǎng)度確定。

滅菌物品裝載方式設(shè)計(jì)完成后，可初步選擇滅菌器容積，根據(jù)滅菌負(fù)載轉(zhuǎn)運(yùn)方式，確定房間長(zhǎng)度尺寸是否與所選設(shè)備匹配。

轉(zhuǎn)運(yùn)方式一：滅菌車搬運(yùn)車裝載。

圖3為滅菌車搬運(yùn)車裝載示意圖，進(jìn)料端房間長(zhǎng)度>L1+L2+L3;出料端房間長(zhǎng)度>L2+L3;L3建議不低于500 mm。

轉(zhuǎn)運(yùn)方式二：格柵裝載。

圖4為格柵裝載示意圖。此裝載方式大多適用于400 L以下小容積、長(zhǎng)度偏短的蒸汽滅菌器，進(jìn)料端房間長(zhǎng)度>2L1;出料端房間長(zhǎng)度>L1。

轉(zhuǎn)運(yùn)方式三：地坑安裝，落地式滅菌車轉(zhuǎn)運(yùn)。

圖5為地坑安裝示意圖。此裝載方式大多適用于滅菌負(fù)載尺寸較大，不便于轉(zhuǎn)運(yùn)或滅菌負(fù)載自帶移動(dòng)裝置的工況。房間長(zhǎng)度尺寸參照轉(zhuǎn)運(yùn)方式一。

（2）滅菌器維修空間設(shè)計(jì)及廠房寬度確定。

圖6為維修空間示意圖，具有多種設(shè)計(jì)方案：?jiǎn)蝹?cè)隔離;雙側(cè)隔離，從進(jìn)料端開(kāi)維修門維修或從技術(shù)夾層維修等，具體根據(jù)廠房情況進(jìn)行設(shè)計(jì)選擇。維修空間布局確認(rèn)后可以確定房間寬度，無(wú)論哪種方式，建議的維修區(qū)空間通常不小于500 mm，以保證滅菌器最大部件可以方便地移出更換、維護(hù)等。

2.2? ? 功能選型

蒸汽滅菌器通常會(huì)提供以下多種功能選項(xiàng)，可結(jié)合實(shí)際需求進(jìn)行選擇。

（1）汽水分離功能：降低純蒸汽含水量，適用于純蒸汽干度小于0.9的工況。

（2）熱風(fēng)干燥功能：提升滅菌負(fù)載干燥度與干燥效率，適用于對(duì)干燥度要求較高的免洗膠塞等多孔負(fù)載。

（3）控溫排放功能：控制設(shè)備排水溫度，適用于廠房排放管道不耐高溫或?qū)ε欧庞袦囟瓤刂埔蟮墓r。

（4）綠色節(jié)水功能：節(jié)水設(shè)計(jì)具有多種方案，可根據(jù)供水水質(zhì)的硬度、能源供給中能否提供冷凍水或純化水等工況選擇具體節(jié)水方案。

（5）ATF滅菌功能：精準(zhǔn)控制升降溫、升降壓速率，適用于對(duì)ATF系統(tǒng)中空纖維柱的滅菌。

以上為滅菌器常用功能示例，僅做選型參考。在實(shí)際選型過(guò)程中應(yīng)綜合考慮、靈活選擇，比如一臺(tái)蒸汽滅菌器需對(duì)免洗膠塞滅菌，干燥度要求在萬(wàn)分之三以下，但滅菌器頻率較低。此工況可選擇最標(biāo)準(zhǔn)配置滅菌器，通過(guò)合理安排滅菌時(shí)間實(shí)現(xiàn)，比如選擇膠塞滅菌后過(guò)夜干燥（夾套通蒸汽烘干），此方式降低了對(duì)蒸汽的干度及設(shè)備功能要求，這也是比較經(jīng)濟(jì)的選型方案。

3? ? B型蒸汽滅菌器選型

3.1? ? 熱敏性液體滅菌過(guò)程中存在的主要問(wèn)題

（1）只關(guān)注暴露階段時(shí)間，忽視了對(duì)加熱和冷卻階段滅菌效果的估算，導(dǎo)致滅菌負(fù)載有效成分破壞。

（2）采用腔室底部固定探頭做控溫探頭，不合規(guī)且容易造成滅菌不充分（非無(wú)菌）。

因此，B型滅菌器選型的關(guān)鍵點(diǎn)是在滅菌程度與營(yíng)養(yǎng)成分破壞之間找到平衡點(diǎn)，合理控制加熱溫度和受熱時(shí)間。而功能選項(xiàng)中，一個(gè)RTD裝載探頭和F0暴露控制是必備配置。

3.2? ? 不同方式對(duì)縮短熱敏性液體冷卻時(shí)間的影響

方式一：夾層水冷。

圖7為夾層水冷示意圖。高溫液體冷卻時(shí)，內(nèi)室熱量穿過(guò)夾套、保溫層后傳導(dǎo)到空氣中，滅菌完成后需要冷卻時(shí)，因夾套內(nèi)殘留高溫蒸汽，熱量傳導(dǎo)效率低，冷卻時(shí)間長(zhǎng)。此時(shí)在夾套通入冷卻水，可快速降低內(nèi)室?jiàn)A套板材溫度，大幅提高冷卻效率，縮短液體冷卻時(shí)間。為測(cè)試?yán)鋮s效果，在滅菌器內(nèi)室放置30只250 mL開(kāi)口試劑瓶，內(nèi)部注水至上限刻度。運(yùn)行121 ℃、900 s滅菌工藝，對(duì)比不同冷卻方式液體冷卻至80 ℃的時(shí)間，如表2所示。

方式二：內(nèi)室通風(fēng)冷卻。

圖8為內(nèi)室通風(fēng)冷卻示意圖。該系統(tǒng)由強(qiáng)制對(duì)流風(fēng)扇和導(dǎo)流風(fēng)板組成，在風(fēng)機(jī)的強(qiáng)力驅(qū)動(dòng)和導(dǎo)流風(fēng)板的導(dǎo)引下，滅菌室內(nèi)的高溫混合氣體沿風(fēng)機(jī)葉輪形成從中間向上、沿兩側(cè)向下的渦旋氣流，此氣流通過(guò)熱敏性負(fù)載，實(shí)現(xiàn)液體冷卻。在空氣循環(huán)過(guò)程中配置了熱交換器，熱交換器通過(guò)冷卻水作為冷卻介質(zhì)，快速降低腔室內(nèi)空氣及滅菌負(fù)載溫度，實(shí)現(xiàn)快速降溫。為測(cè)試?yán)鋮s效果，在滅菌器內(nèi)室放置30只250 mL開(kāi)口試劑瓶，內(nèi)部注水至上限刻度。運(yùn)行121 ℃、900 s滅菌工藝，對(duì)比不同冷卻方式的液體冷卻時(shí)間，如圖9所示。

夾套水冷與內(nèi)室通風(fēng)冷卻均可大幅縮短液體冷卻時(shí)間。相比而言，內(nèi)室通風(fēng)冷卻時(shí)間更短、效率更高，但通風(fēng)冷卻方式側(cè)面盤管及頂部風(fēng)機(jī)占用較大空間，容積利用率低。因此，具體選型時(shí)可根據(jù)液體容量大小、裝載量以及冷卻速度要求來(lái)選擇冷卻方式。

4? ? C型蒸汽滅菌器選型

4.1? ? 常規(guī)蒸汽滅菌系統(tǒng)應(yīng)用于生物安全領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)

挑戰(zhàn)一：污染性空氣排出風(fēng)險(xiǎn)。為實(shí)現(xiàn)有效滅菌，蒸汽在注入腔室前通常采用重力置換或脈動(dòng)真空方式排空氣，但在處理有傳染性物品時(shí)，常規(guī)蒸汽滅菌系統(tǒng)直排方式將對(duì)環(huán)境造成污染。

挑戰(zhàn)二：污染性冷凝水排放風(fēng)險(xiǎn)。濕熱滅菌的原理是蒸汽遇更低溫度的滅菌物品時(shí)會(huì)凝結(jié)成水釋放潛熱[3]，達(dá)到滅菌目的。在滅菌溫度、時(shí)間未達(dá)到條件之前，滅菌過(guò)程中的冷凝水已被污染，常規(guī)滅菌系統(tǒng)排水設(shè)計(jì)存在較大挑戰(zhàn)。

挑戰(zhàn)三：高溫、振動(dòng)破壞滅菌器與廠房密封性風(fēng)險(xiǎn)。滅菌器不銹鋼面板與彩鋼板隔斷后通常采用打膠密封，設(shè)備長(zhǎng)時(shí)間振動(dòng)、面板高溫狀態(tài)會(huì)破壞兩個(gè)級(jí)別區(qū)的生物隔斷，造成交叉污染。

4.2? ? C型蒸汽滅菌器關(guān)鍵控制點(diǎn)

關(guān)鍵控制點(diǎn)一：廢氣處理系統(tǒng)。廢氣均經(jīng)0.22 μm生物濾膜過(guò)濾后排放（氣體過(guò)濾精度可達(dá)到0.01 μm），過(guò)濾過(guò)程中產(chǎn)生的冷凝水流回內(nèi)室，不排出室外。保證排出的空氣中病原微生物達(dá)到“零排放”，不向環(huán)境中泄漏任何生物因子。

關(guān)鍵控制點(diǎn)二：廢水處理系統(tǒng)。程序運(yùn)行過(guò)程中形成的冷凝水直接收集于滅菌室底部，并被進(jìn)入滅菌室和外部夾套中的蒸汽加熱滅菌。冷凝水或獨(dú)立容器收集后滅菌。

關(guān)鍵控制點(diǎn)三：生物密封系統(tǒng)[4]。圖10為生物安全型滅菌器安裝示意圖。在滅菌器主體的周邊焊接密封的隔離板4，在建筑的隔離墻1開(kāi)口處周邊預(yù)埋不銹鋼金屬框2，然后在金屬框2與滅菌器的隔離板4之間用硅膠板3連接，且硅膠板3用不銹鋼壓板緊密壓合，達(dá)到密封要求。滅菌器、彩鋼板（或?qū)嶓w墻）間通過(guò)柔性隔離板連接，隔離板能夠隨著溫度的變化和設(shè)備振動(dòng)自動(dòng)調(diào)節(jié)，保證密封的穩(wěn)定、可靠、安全。

5? ? 結(jié)語(yǔ)

蒸汽滅菌器選型應(yīng)當(dāng)從滅菌負(fù)載的核心需求入手，選擇與核心需求相匹配的蒸汽滅菌器類型或功能。然后結(jié)合蒸汽滅菌器在脈動(dòng)、升溫、滅菌、干燥等不同階段，腔室不同位置的溫度變化規(guī)律，滅菌負(fù)載裝載原則設(shè)計(jì)合理的裝載方案，據(jù)此確定具體規(guī)格，最后評(píng)估所選規(guī)格與廠房空間的匹配性，確定最終選型。

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收稿日期：2022-03-28

作者簡(jiǎn)介：傅佩順（1985—），男，山東濰坊人，工程師，研究方向：蒸汽滅菌技術(shù)。