葉 高 王 楷

1.深圳市干部人才健康管理中心超聲科，廣東深圳 518052；2.深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院普外科，廣東深圳 518102

乳腺癌是一種比較常見(jiàn)的臨床惡性腫瘤之一，隨著國(guó)民經(jīng)濟(jì)發(fā)展及人民生活水平提高，我國(guó)乳腺癌的發(fā)病率呈迅猛上升態(tài)勢(shì)，年齡也越來(lái)越低齡化[1]；對(duì)于大多數(shù)乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，在發(fā)現(xiàn)病情并臨床診時(shí)已經(jīng)處于乳腺癌的中晚期，此時(shí)的癌細(xì)胞已經(jīng)多數(shù)往淋巴結(jié)或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其臨床預(yù)后不太理想，其死亡率高達(dá)＞50%[2]；乳腺癌現(xiàn)已成為威脅女性心身健康的第一殺手，乳腺癌的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，早期乳腺癌沒(méi)有具體的臨床指征，早期乳腺癌往往不具備乳腺癌典型的臨床癥狀和體征，乳腺結(jié)節(jié)的臨床和影像學(xué)特征跟乳腺癌具有一定的重疊性，誤診率和漏診率均較高[3]；早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療是提高乳腺癌患者預(yù)后降低病死率的關(guān)鍵[4]；超聲彈性成像在反映組織軟硬度方面比較有優(yōu)勢(shì)， 通過(guò)測(cè)量客觀地顯示病變的特點(diǎn)，判斷乳腺腫塊硬度評(píng)估乳腺病變程度[5]；糖類抗原-153（carbohydrate antigen 15-3，CA15-3）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等多種標(biāo)志物在癌癥的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后中均扮演重要角色[6-7]；本研究探討超聲彈性成像聯(lián)合VEGF、CA15-3 和CEA 檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷及其臨床意義，旨在為乳腺癌診斷及治療提供科學(xué)的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取2020年1月至2021年8月在深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院就診的100 例乳腺癌患者作為試驗(yàn)組，另選取同期在深圳市寶安區(qū)中心醫(yī)院就診的100 例乳腺良性結(jié)節(jié)患者作為對(duì)照組，100 例體檢健康者作為健康組。所有患者均為女性，試驗(yàn)組年齡27～71 歲，平均（45.7±5.7）歲；乳腺癌類型：黏液腺癌13 例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌75 例， 浸潤(rùn)性小葉癌12 例。 對(duì)照組年齡27～71 歲，平均（44.8±5.6）歲；通過(guò)穿刺活檢為乳腺良性結(jié)節(jié)，包含增生結(jié)節(jié)40 例，纖維腺瘤30 例，良性分葉狀瘤腫瘤30 例。 健康組年齡26～72 歲，平均（44.6±5.9）歲。三組的年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批文號(hào)：SCTHMC20201016）。 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者通過(guò)穿刺活檢或手術(shù)獲得病理結(jié)果； ②患者均符合2012年度世界衛(wèi)生組織乳腺腫瘤病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③患者均有完整的影像資料；④患者均有完整的血清VEGF、CA15-3 和CEA 檢測(cè)資料；⑤患者就診前均未接受抗腫瘤相關(guān)的臨床治療；⑥患者知情且自愿簽署相關(guān)知情同意書。 排除納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并其他腫瘤；②合并嚴(yán)重器官（肝、腎或心）功能不全者；③合并精神障礙者；④患者依從性差不愿意配合本研究。

1.2 方法

血清VEGF、CA15-3 和CEA 檢測(cè)：所有患者均于早上8 點(diǎn)空腹抽取靜脈血5 ml，靜置于37℃水浴箱之中自凝后，使用低速常溫離心儀以直徑6.25 cm、轉(zhuǎn)速3500 r/min 離心15 min，分離血清，置于-20℃醫(yī)用冰箱之中待檢；血清VEGF、CA15-3 和CEA 檢測(cè)均采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，儀器為羅氏公司E170，試劑為羅氏原裝試劑，所有檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按操作說(shuō)明進(jìn)行。

超聲彈性成像檢查：所有患者均予以超聲彈性成像檢查， 超聲診斷儀的探頭頻率為5.0～12.0 MHz 的線陣探頭，其診斷使用自帶超聲彈性成像系統(tǒng)，超聲彈性成像評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別用1、2、3、4 和5 分進(jìn)行表示，其中1 分為患者發(fā)生乳腺整體形變， 乳腺未發(fā)現(xiàn)病灶， 圖像顯示為綠色；2 分為患者發(fā)生乳腺較大部分形變，乳腺病灶的圖像顯示為藍(lán)色，周邊的圖像顯示為綠色；3 分為患者發(fā)生乳腺周邊形變， 中間無(wú)發(fā)生形變， 乳腺病灶的圖像顯示為藍(lán)綠色混雜圖像；4 分為患者發(fā)生乳腺整體未形變，乳腺病灶整體為藍(lán)色伴有少量綠色；5 分患者未發(fā)生乳腺整體和周圍組織形變，乳腺病灶和周邊組織均呈為藍(lán)色。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較各組血清VEGF、CEA 及CA15-3 水平；比較超聲彈性成像、VEGF、CEA 及CA15-3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度（sensitivity，SEN）、特異度（specificity，SPE）和準(zhǔn)確度（accuracy，ACC），并采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AUC）評(píng)價(jià)各指標(biāo)診斷乳腺癌的效能，AUC≥0.75 提示診斷價(jià)值較高，

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清VEGF、CEA 及CA15-3 水平的比較

三組的血清VEGF、CEA 及CA15-3 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組的血清VEGF、CEA 及CA15-3水平高于對(duì)照組和健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)照組的血清VEGF、CEA 及CA15-3 水平高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 各組血清VEGF、CEA 及CA15-3 水平的比較（±s）

表1 各組血清VEGF、CEA 及CA15-3 水平的比較（±s）

注 與健康組比較，aP＜0.05；與對(duì)照組比較，bP＜0.05；VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；CEA：癌胚抗原；CA15-3：糖類抗原-153

組別 例數(shù) VEGF（ng/L） CEA（ng/ml） CA15-3（U/ml）試驗(yàn)組對(duì)照組健康組F 值P 值100 100 100 110.5±28.6ab 14.6±4.5a 6.8±3.2 56.7＜0.05 23.6±8.7ab 4.3±1.6a 2.1±0.5 53.2＜0.05 188.4±25.7ab 19.7±6.8a 8.6±4.3 55.4＜0.05

2.2 超聲彈性成像、VEGF、CEA、CA15-3 單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷的效能

超聲彈性成像、VEGF、CEA 及CA15-3 聯(lián)合檢測(cè)的SPE、SEN、ACC 高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)；以SEN 為X軸，以SPE 為Y 軸繪制ROC 曲線，根據(jù)ROC 曲線可得，超聲彈性成像、VEGF、CEA 及CA15-3 聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于乳腺癌的診斷效能高于單獨(dú)檢測(cè)，AUC 為0.906（95%CI=0.856～0.956，P＜0.05），見(jiàn)表2、圖1（封三）。

圖1 超聲彈性成像、VEGF、CEA 及CA15-3 單獨(dú)及聯(lián)合診斷的ROC曲線

表2 超聲彈性成像、VEGF、CEA、CA15-3 單獨(dú)及聯(lián)合診斷的效能

3 討論

乳腺癌是臨床上高特異性及高發(fā)生率的一種胸部惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)[9]，現(xiàn)居女性惡性腫瘤首位（占惡性腫瘤的30%）[10]，其死亡率超過(guò)宮頸癌位居第2 位， 是導(dǎo)致婦女死亡的最常見(jiàn)原因之一，嚴(yán)重危害患者身心健康[11]。 乳腺癌患者早期多數(shù)無(wú)典型的臨床表現(xiàn)和體征，重視程度較低，其漏診率及誤診率均較高，當(dāng)患者確診時(shí)多數(shù)已經(jīng)達(dá)到臨床的中晚期，已痛失最佳的臨床治療機(jī)會(huì)[12]。 乳腺癌進(jìn)行早期臨床診斷、早期的臨床干預(yù)及早期臨床手術(shù)治療能獲得良好預(yù)后[13]，所以，早期診斷乳腺癌對(duì)提高患者的生命質(zhì)量具有重要的臨床意義。有創(chuàng)的組織活檢不僅患者依從性低，而且有一定的臨床風(fēng)險(xiǎn)，這限制了組織活檢在臨床上診斷乳腺癌的應(yīng)用，因此，尋找乳腺癌的早期最佳診斷方法迫在眉睫。影像學(xué)方法及血清腫瘤分子標(biāo)記物檢測(cè)指標(biāo)具有標(biāo)本采集方便、無(wú)創(chuàng)傷、操作簡(jiǎn)單及費(fèi)用低廉等優(yōu)點(diǎn)，更適合高危婦女人群的早期篩查及臨床治療后隨訪。由于多數(shù)腫瘤標(biāo)記物缺乏癌癥的特異性，乳腺癌的影像學(xué)特征與乳腺良性結(jié)節(jié)具有一定的重疊[14]，因此，單一標(biāo)腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)或者影像學(xué)檢查的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性均欠佳。

腫瘤組織的生長(zhǎng)依賴新生的血管輸送血液提供氧氣和養(yǎng)分[15]，VEGF 是由腫瘤細(xì)胞分泌的一種具有高度生物活性的功能性二聚體糖蛋白，常高表達(dá)于各類腫瘤組織中，其主要作用于腫瘤內(nèi)部的血管內(nèi)皮細(xì)胞受體，進(jìn)而刺激腫瘤組織新的血管生成，參與腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移[16]；常高表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞中，與其結(jié)合后可刺激血管內(nèi)皮增生，從而導(dǎo)致新生血管不斷形成，為腫瘤細(xì)胞提供足夠的營(yíng)養(yǎng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。 本研究結(jié)果顯示，乳腺癌患者的血清VEGF水平較高，與國(guó)內(nèi)的研究結(jié)果一致[17]。 CA15-3 為乳腺上皮細(xì)胞分泌的黏液糖類蛋白， 廣泛存在于乳腺癌、在胰腺癌、卵巢癌及肺癌之中[18]，本研究結(jié)果顯示乳腺癌患者的CAl5-3 水平高于健康者及乳腺良性病變患者，是乳腺癌具有特異性的腫瘤標(biāo)志物之一，在臨床上主要用于監(jiān)測(cè)乳腺癌患者的浸潤(rùn)性及轉(zhuǎn)移性[19]；CEA 是一種糖蛋白，屬于廣譜的腫瘤標(biāo)志物，在臨床上主要是判斷腫瘤的性質(zhì)， 主要廣泛存在于乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肝癌及胃癌等惡性腫瘤之中[20]，本結(jié)果顯示乳腺癌患者體內(nèi)CEA 水平會(huì)出現(xiàn)顯著升高，對(duì)于乳腺癌的鑒別具有比較高的輔助診斷價(jià)值。超聲彈性成像屬于新型的超聲功能性成像診斷技術(shù)，其基本原理為不同性質(zhì)組織間彈性系數(shù)的差異，它應(yīng)用超聲探頭在外力作用下的壓迫病變組織，觀察受壓迫前后病變組織回聲信號(hào)，結(jié)合信號(hào)處理和數(shù)字圖像處理技術(shù)，得出病變組織內(nèi)部的變化程度，進(jìn)而直觀地觀察病變組織內(nèi)部硬度信息，可以為臨床診斷腫瘤性質(zhì)提供客觀及量化的數(shù)據(jù)，尤其是在乳腺癌淺表軟組織病變的診斷中具有較高的優(yōu)勢(shì)[21-23]。

本研究結(jié)果顯示，VEGF、超聲彈性成像、CA15-3的診斷靈敏度、特異度較高，CEA 較低，相對(duì)于血清的腫瘤標(biāo)志物， 乳腺癌的診斷更多依賴于超聲檢查。ROC 曲線顯示超聲彈性成像、VEGF 及CA15-3 在乳腺癌診斷中具有較高的AUC，均＞0.75，且VEGF 的AUC＞0.85，提示VEGF 對(duì)乳腺癌的診斷效能高于超聲彈性成像、CEA 及CA15-3。 超聲彈性成像、VEGF，CEA 及CA15-3 單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確性較低，而四個(gè)指標(biāo)項(xiàng)目聯(lián)合診斷可彌補(bǔ)單項(xiàng)檢測(cè)存在的缺點(diǎn)，最大程度地提高乳腺癌的診斷效能，降低乳腺癌的漏診率和誤診率， 具有突出的臨床實(shí)用價(jià)值，使更多的乳腺癌患者在發(fā)病早期被發(fā)現(xiàn)及治療。

綜上所述，超聲彈性成像、VEGF、CEA 及CA15-3聯(lián)合檢測(cè)對(duì)乳腺癌的診斷具有突出的臨床價(jià)值，可以顯著提高乳腺癌患者的診斷效能，可為臨床診治乳腺癌患者提供科學(xué)指導(dǎo)。