文圖/《中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

“2022 全國(guó)乳腺癌大會(huì)暨中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌（CSCO BC）年會(huì)”近期在北京舉行。 在會(huì)前舉行的新聞發(fā)布會(huì)上， 大會(huì)主席、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)兼秘書(shū)長(zhǎng)江澤飛教授介紹說(shuō)，2022 版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南》（以下簡(jiǎn)稱“新版指南”）在既往的基礎(chǔ)上，繼續(xù)秉承基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、 基于臨床需求、兼顧可及、結(jié)合專家共識(shí)的原則進(jìn)行了更新，保證了新版指南的科學(xué)性、 實(shí)用性和時(shí)效性。 自2017年《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌診療指南》首次發(fā)發(fā)以來(lái)，一直兼顧地區(qū)發(fā)展差異、診療手段的可及性和腫瘤治療的社會(huì)價(jià)值，致力于為中國(guó)及類似國(guó)家、地區(qū)推薦最佳的乳腺癌治療方案， 目前已完成五版更新，發(fā)行量近四十萬(wàn)冊(cè)。

江澤飛教授介紹新版指南更新要點(diǎn)

緊跟前沿學(xué)術(shù)進(jìn)展

江澤飛教授介紹說(shuō)，新版指南更新的內(nèi)容主要依據(jù)來(lái)自最近一年國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)發(fā)展與進(jìn)步，新版指南進(jìn)一步在分類治療的基礎(chǔ)上體現(xiàn)了分層治療和新輔助治療，即術(shù)前治療對(duì)術(shù)后治療的影響并考慮到術(shù)后治療對(duì)預(yù)后的影響。如在輔助治療方面，新版指南將各類型乳腺癌的輔助治療均改為初始治療和強(qiáng)化治療，強(qiáng)調(diào)了新輔助治療后的輔助治療和輔助治療后續(xù)的強(qiáng)化治療。 在治療藥物方面，新版指南納入了國(guó)際和國(guó)內(nèi)新獲批的藥物，并根據(jù)最新國(guó)家醫(yī)保藥品目錄對(duì)藥物推薦等級(jí)進(jìn)行了調(diào)整，為臨床診療提供了更多的依據(jù)。晚期乳腺癌的解救治療一直是乳腺癌治療的重點(diǎn)與難點(diǎn)，為此新版指南根據(jù)最新臨床研究數(shù)據(jù)、藥物獲批及納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄的情況，對(duì)當(dāng)前各類型晚期乳腺癌的解救治療方案進(jìn)行了梳理、解讀和不同等級(jí)的推薦。 此外，基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)和臨床需求， 結(jié)合專家共識(shí)，盡管目前還缺少足夠的臨床證據(jù)，但也在新版指南中新增了CDK4/6抑制劑和TKI 治療失敗后的治療方案，從而為臨床診療決策提供更多依據(jù)和選擇，幫助臨床醫(yī)生根據(jù)實(shí)際情況和乳腺癌患者的實(shí)際需求來(lái)選擇合理的治療方案。

江澤飛教授介紹，除了學(xué)術(shù)內(nèi)容更新外，新版指南在發(fā)布呈現(xiàn)形式方面也有了重要變化。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）在發(fā)布新版指南紙質(zhì)版的同時(shí)，實(shí)時(shí)更新了“CSCO AI for BC 2022” 人工智能輔助決策系統(tǒng)，通過(guò)智能版指南更加實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)、便捷地為醫(yī)生提供多種臨床決策服務(wù)，包括幫助醫(yī)生實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)查閱、掌握指南內(nèi)容，及時(shí)了解當(dāng)前醫(yī)保政策，解決臨床實(shí)踐中的實(shí)際問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)更加規(guī)范化、智能化的患者個(gè)案管理和全程管理等?！拔磥?lái)， 智能版指南可以根據(jù)乳腺癌領(lǐng)域的前沿學(xué)術(shù)進(jìn)展進(jìn)行一年多次更新，從而及時(shí)將藥物發(fā)展與醫(yī)保政策變化納入其中，更好地為臨床提供實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的指導(dǎo)?！苯瓭娠w教授說(shuō)。

江澤飛教授談到，任何一款新藥研發(fā)的需求都來(lái)自于患者和醫(yī)療實(shí)踐的需求，當(dāng)前，盡管有很多的腫瘤患者的治療需求得到了滿足，但是依然有部分患者在治療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有些藥品不可及，或者有些藥品已經(jīng)在國(guó)外上市但我國(guó)患者卻用不上。 20年前CSCO 剛成立時(shí)，我們?cè)趯W(xué)術(shù)會(huì)議上更多是解讀國(guó)際會(huì)議相關(guān)內(nèi)容和指南，現(xiàn)在我們有了中國(guó)人自己的臨床腫瘤診療指南，越來(lái)越多中國(guó)原研藥物成功開(kāi)發(fā)并上市。 “希望臨床醫(yī)生能正確運(yùn)用診療指南以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐； 希望相關(guān)管理部門、藥物研發(fā)部門和研究者等多方共同攜手努力，真正以患者需求為導(dǎo)向，突破新藥研發(fā)的瓶頸，克服困難開(kāi)展更多相關(guān)研究，在指南中納入更為有效的治療方案，提高藥物可及性，降低患者治療成本，提高藥物可及性。 ”江澤飛教授說(shuō)。

三陰性早期乳腺癌更新要點(diǎn)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專委會(huì)委員、廣東省人民醫(yī)院王坤教授解讀了新版指南中三陰性早期乳腺癌的更新要點(diǎn)及研究進(jìn)展。新版指南新增了三陰性乳腺癌新輔助治療后的輔助治療，以及新增三陰性乳腺癌的輔助化療即強(qiáng)化治療。

王坤教授介紹， 既往研究顯示，接受新輔助治療與接受輔助治療的患者生存獲益相似，但與輔助治療相比，新輔助治療可提高乳腺癌患者的保乳率，而新輔助治療后達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pCR）的患者生存獲益更多。 一項(xiàng)納入超過(guò)27 000 例接受新輔助化療乳腺癌患者的meta 分析顯示， 與未達(dá)到pCR 患者相比， 達(dá)到pCR 的患者總生存期 （OS） 和無(wú)事件生存期（EFS）均有明顯改善，pCR 患者和未達(dá)到pCR 患者的5年EFS 率分別為88%和67%，兩組患者的5年OS 率分別為94%和75%，并且這一趨勢(shì)在三陰性乳腺癌患者中更加明顯，pCR 和未達(dá)到pCR 患者的5年EFS 率分別為90% 和57%。 有研究顯示，對(duì)于新輔助治療后達(dá)到pCR 的患者， 接受和不接受輔助化療的5年EFS 率分別為86%和88%， 因此三陰性早期乳腺癌新輔助化療后獲得pCR 的患者，不需要進(jìn)行輔助化療。

王坤教授介紹，對(duì)于新輔助化療后未達(dá)到pCR 患者的輔助治療問(wèn)題，CREATE-X 研究開(kāi)啟了輔助強(qiáng)化治療的新時(shí)代。CREATE-X研究是一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅲ期隨機(jī)研究，旨在評(píng)估卡培他濱輔助治療用于新輔助治療后有殘留病灶的HER2 陰性患者的療效和安全性，主要終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS）。 結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，亞組分析顯示，對(duì)于新輔助化療后未達(dá)到pCR 的HER2 陰性乳腺癌患者，術(shù)后進(jìn)行8 周期的卡培他濱治療可使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低42%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%。 卡培他濱組和對(duì)照組的5年DFS 分別為69.8%和56.1%， 兩組的5年OS率分別為78.8%和70.3%。 既往研究發(fā)現(xiàn)，在新輔助化療中加入鉑類可提高療效，那么輔助治療使用含鉑化療的療效能否優(yōu)于卡培他濱呢？EA1131 研究是一項(xiàng)II/III 期研究，探索了新輔助化療后有殘留病灶的三陰性乳腺癌使用鉑類化療對(duì)比卡培他濱輔助治療的療效和安全性，主要終點(diǎn)是無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期（iDFS）。 結(jié)果顯示，鉑類和卡培他濱組患者的3年iDFS 無(wú)明顯差異。 因此，早期乳腺癌新輔助化療后未達(dá)到pCR 的三陰性乳腺癌，6～8 周期卡培他濱強(qiáng)化輔助治療仍是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。

王坤教授介紹，對(duì)于新輔助治療后未達(dá)到pCR 且BRCA 突變患者的輔助治療，OlympiA 研究探索了新輔助治療后未獲得pCR 的BRCR1/2 突變患者， 使用奧拉帕利或安慰劑輔助治療的療效，其中三陰性乳腺癌占比81.5%，既往接受新輔助化療占比為49.9%。結(jié)果顯示，奧拉帕利組較安慰劑組患者的3年iDFS 率（主要終點(diǎn)）明顯提高了8.8%，兩組的3年OS 率提高了3.7%，因此，三陰性早期乳腺癌新輔助化療后未獲得pCR 且伴有BRCA 突變的患者， 術(shù)后奧拉帕利輔助強(qiáng)化治療更優(yōu)。

王坤教授介紹，在免疫治療聯(lián)合化療的輔助強(qiáng)化乳腺癌治療方面，2021年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了PD-1 抑制劑帕博利珠單抗，用于高風(fēng)險(xiǎn)的早期三陰性乳腺癌的新輔助治療，同時(shí)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南也進(jìn)行了相應(yīng)推薦。三陰性乳腺癌的新輔助免疫治療涉及四項(xiàng)臨床研究，其中生存數(shù)據(jù)得到陽(yáng)性結(jié)果為Geparneuvo 研究和KEYNOTE-522 研究，兩項(xiàng)研究均提高了患者的3年iDFS。 前者顯示，新輔助治療聯(lián)合度伐利尤單抗和新輔助治療的3年iDFS 分別為85.6%和77.2%；后者顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療（新輔助治療）序貫帕博利珠單抗（輔助治療），和安慰劑組的3年iDFS 分別為84.5%和76.8%。 KEYNOTE-522 研究在新輔助治療階段使用了含鉑化療，而且免疫治療也在輔助治療階段使用， 而Geparneuvo 研究在新輔助治療階段使用免疫治療進(jìn)行誘導(dǎo)治療，新輔助化療不含鉑類，而后續(xù)的輔助治療也未使用免疫治療。KEYNOTE-522 應(yīng)該說(shuō)是三陰性乳腺癌新輔助免疫治療領(lǐng)域目前結(jié)果最好的研究，pCR 率達(dá)到64.8%，化療組僅為51.2%。 因此，對(duì)于新輔助免疫治療聯(lián)合化療后獲得pCR 的早期三陰性乳腺癌患者，目前術(shù)后繼續(xù)免疫治療是標(biāo)準(zhǔn)治療， 而未獲得pCR 的患者目前推薦給予輔助免疫治療。

HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療更新要點(diǎn)

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)乳腺癌專家委員會(huì)委員、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科郝春芳教授分享了新版指南HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的更新要點(diǎn)。

郝春芳教授介紹，在HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌一線治療和二線治療中，CDK4/6 抑制劑相關(guān)研究近年來(lái)先后報(bào)道了多個(gè)OS 數(shù)據(jù)，在中國(guó)人群中開(kāi)展的相關(guān)研究也達(dá)到了主要終點(diǎn)，同時(shí)也有多項(xiàng)研究聚焦CDK4/6 抑制劑治療疾病進(jìn)展后的人群治療。2021年HR陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療相關(guān)研究進(jìn)展體現(xiàn)在以CDK4/6 抑制劑為核心，細(xì)化不同方案獲益人群特征，探索生物標(biāo)志物指導(dǎo)精準(zhǔn)化治療，CDK4/6 抑制劑進(jìn)展后的多重治療策略等方面。

郝春芳教授介紹，隨著更多藥物的獲批和上市，HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌也 “走過(guò)了艱難， 迎來(lái)了春天”。 HR 陽(yáng)性絕經(jīng)后患者晚期內(nèi)分泌治療依然秉承“分層治療”的原則，分為5 個(gè)層次。 根據(jù)藥物的臨床可及性及治療療效和耐受性，新版指南對(duì)患者臨床治療進(jìn)行了Ⅰ～Ⅲ級(jí)的推薦，總體來(lái)看聯(lián)合治療的證據(jù)級(jí)別優(yōu)于單藥治療，治療方案逐漸豐富、分層增加、級(jí)別細(xì)化。

其中，未經(jīng)內(nèi)分泌治療的分層更新要點(diǎn)是，未經(jīng)內(nèi)分泌治療分層中，氟維司群由Ⅰ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅱ級(jí)推薦，Al+CDK4/6 抑制劑具體分為“Al+阿貝西利（1A）”和“Al+哌柏西利（1B）”。TAM 治療失敗分層的更新要點(diǎn)是，TAM 治療失敗分層中，氟維司群+CDK4/6 抑制劑由Ⅰ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅱ級(jí)推薦，Al+CDK4/6抑制劑具體分為 “Al+阿貝西利（1A）”和“Al+哌柏西利（1B）”。NSAI治療失敗的分層更新要點(diǎn)是，NSAl治療失敗分層中新增“氟維司群+達(dá)爾西利（2A）”，氟維司群+哌柏西利證據(jù)等級(jí)由2A 調(diào)整為1B。AI 治療失敗的分層更新要點(diǎn)是，新增“氟維司群+達(dá)爾西利（2A）”，氟維司群+哌柏西利證據(jù)等級(jí)由2A 調(diào)整為1B。

郝春芳教授認(rèn)為，隨著CDK4/6抑制劑在中國(guó)人群的廣泛應(yīng)用，CDK4/6 抑制劑治療這一問(wèn)題也變得尤為實(shí)際， 但當(dāng)前對(duì)于CDK4/6抑制劑治療失敗人群的Ⅰ級(jí)推薦指南中并沒(méi)有給出相應(yīng)治療方案；在Ⅱ級(jí)推薦中，西達(dá)本胺+內(nèi)分泌和另一種CDK4/6 抑制劑+內(nèi)分泌治療均被作為2A 級(jí)證據(jù)，參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究也是Ⅱ級(jí)推薦的一種方案；在Ⅲ級(jí)推薦中，孕激素和托瑞米芬均被做為2B 級(jí)證據(jù)進(jìn)行推薦，為此新版指南新增了CDK4/6 抑制劑治療失敗分層。 郝春芳教授概括了新版指南HR 陽(yáng)性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療的特點(diǎn)，細(xì)化分層、優(yōu)勢(shì)篩選、全面管理、長(zhǎng)治久安。

病理診斷與放療更新要點(diǎn)

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院劉月平教授分享了新版指南乳腺癌病理診斷的更新要點(diǎn)，主要是以下幾個(gè)方面：

一是在2019 版世界衛(wèi)生組織（WHO）乳腺浸潤(rùn)癌組織類型及分子特征中，將乳腺癌主要分為四大類和六種亞型。其中乳腺浸潤(rùn)癌非特殊亞型最常見(jiàn)，可以看到明顯管樣結(jié)構(gòu)分化，包括了九種特殊形態(tài)；對(duì)于特殊的癌癥亞型，要關(guān)注具體的組織學(xué)類型、分子分型以及預(yù)后相關(guān)性；特殊亞型下的涎腺型腫瘤也需要多加關(guān)注。

二是強(qiáng)調(diào)了乳腺癌ER 弱陽(yáng)性病理評(píng)估及異質(zhì)性。在ER 看圖的標(biāo)準(zhǔn)上，內(nèi)對(duì)照是浸潤(rùn)性癌周圍的正常導(dǎo)管內(nèi)的對(duì)照核染色強(qiáng)弱不等，若陰性，需要重復(fù)實(shí)驗(yàn)。ERLow 陽(yáng)性乳腺浸潤(rùn)性癌具有異質(zhì)性譜系，約占ER 陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌的2%～3%。ER 陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌所面臨的臨床挑戰(zhàn)包括異質(zhì)性的生物學(xué)行為、基因表達(dá)譜更類似于ER 陰性的患者、 目前數(shù)量有限、使用內(nèi)分泌治療但患者獲益有限等，ER 陽(yáng)性浸潤(rùn)性乳腺癌的病理診斷也有諸多亟待解決的問(wèn)題。

三是強(qiáng)調(diào)了乳腺癌HER2 低表達(dá)病理評(píng)估及異質(zhì)性， 乳腺癌HER2 免疫組化判讀也做了更新。新版指南推薦在免疫組化結(jié)果中報(bào)告HER2，推薦多蠟塊HER2 檢測(cè)，增加外對(duì)照。 推薦對(duì)于多發(fā)腫瘤應(yīng)對(duì)多個(gè)腫瘤進(jìn)行HER2 檢測(cè)；推薦對(duì)于活檢組織有異質(zhì)性的標(biāo)本， 應(yīng)注意手術(shù)標(biāo)本的HER2 狀態(tài)；推薦對(duì)于新輔助治療患者應(yīng)重新評(píng)估HER2 狀態(tài)， 以確定潛在HER2 低表達(dá)患者，從而為臨床提供新的治療決策；推薦對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者再次進(jìn)行HER2 檢測(cè)，以觀察狀態(tài)是否發(fā)生了改變。

四是強(qiáng)調(diào)了基于國(guó)際乳腺癌工作組（IKWG）2021 乳腺癌Ki67評(píng)估及臨床實(shí)用性。 在考慮Ki67 IHC 指導(dǎo)乳腺癌治療時(shí)，IKWG 工作組給出的一致意見(jiàn)和建議是，Ki67 作為一個(gè)持續(xù)性變化的生物標(biāo)志物， 如何選擇Ki67 的閾值至關(guān)重要。

五是強(qiáng)調(diào)了乳腺癌PD-L1 評(píng)估及臨床實(shí)用性。 PD-L1 在乳腺化生性癌上皮細(xì)胞中的表達(dá)更高，除了ICPD-L1 之外，報(bào)告TCPD-1可能對(duì)MBC 的評(píng)估很重要。

六是新增了腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TILS）評(píng)估內(nèi)容，新增內(nèi)容包括：推薦報(bào)告腫瘤區(qū)域間質(zhì)部分TILs（%），即單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)的面積占間質(zhì)面積的百分比；僅評(píng)估單核細(xì)胞(淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞)，不包括粒細(xì)胞， 樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞；推薦全面評(píng)估腫瘤區(qū)域的平均TILs，不要關(guān)注熱點(diǎn)區(qū)；推薦優(yōu)先選擇完整腫物切片，活檢標(biāo)本用于新輔助治療前的評(píng)估； 推薦TILs作為一個(gè)連續(xù)參數(shù)加以評(píng)估，TILs應(yīng)在浸潤(rùn)性腫瘤邊界內(nèi)進(jìn)行評(píng)估。此外，新版指南還強(qiáng)調(diào)了仍需規(guī)范乳腺癌新輔助治療后前哨淋巴結(jié)活檢的病理評(píng)估等。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院放射治療科主任陳佳藝教授解讀了新版指南乳腺癌放射治療的更新要點(diǎn)，包括早期乳腺癌短程放療、區(qū)域淋巴瘤局部處理進(jìn)展和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)優(yōu)化放療策略。陳佳藝教授介紹說(shuō)，總的看來(lái)乳腺癌的放射治療已進(jìn)入輕時(shí)代，正朝著短療程、新技術(shù)和精準(zhǔn)化方向發(fā)展。 新版指南中關(guān)于早期乳腺癌放射治療的主要更新要點(diǎn)包括：一是早期乳腺癌的放射治療，相較于全乳切除，保乳+WBI 的生存預(yù)后更佳得到了新證據(jù)支持，為局部治療主旋律；短程和超短程大分割放療證據(jù)級(jí)別不斷加強(qiáng)；IMRT 時(shí)代下的APBI 的最合適劑量和最佳實(shí)施模式仍需進(jìn)一步探索。二是區(qū)域淋巴瘤局部處理進(jìn)展方面，在現(xiàn)代放療技術(shù)和全身治療背景下，多項(xiàng)研究支持探索內(nèi)乳放療的最佳獲益人群及大分割RNI 的價(jià)值；CN1ypN0在≥3 枚SLN 均陰性時(shí)，RNI 可以替代ALND。三是在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)優(yōu)化放療策略方面，更多的新型多基因預(yù)測(cè)模型聚焦局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，多基因模型對(duì)局部治療的指導(dǎo)減法／加法并存，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)指導(dǎo)的受益人群從老年低危向中等復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)拓展。

HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌更新要點(diǎn)

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院殷詠梅教授介紹了新版指南HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌更新要點(diǎn)，主要內(nèi)容包括將原指南中“未用過(guò)曲妥珠單抗，曾用過(guò)曲妥珠單抗但符合再使用”分層，調(diào)整為“曲妥珠單抗治療敏感”分層，所推薦的藥物和推薦等級(jí)沒(méi)有發(fā)生更新改變；對(duì)“曲妥珠單抗治療失敗”分層用藥選擇進(jìn)行了調(diào)整。 將T-DM1（1B）由Ⅱ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅰ級(jí)推薦；Ⅱ級(jí)推薦中新增T-Dxd（1A），拉帕替尼+卡培他濱方案由Ⅱ級(jí)推薦調(diào)整為Ⅲ級(jí)推薦；Ⅲ級(jí)推薦中新增margetuximab+化療方案（2B），并在Ⅲ級(jí)推薦的TKI 藥物中新增tucatinib； 新 增“TKI 治療失敗”分層。Ⅱ級(jí)推薦中新增抗HER2 抗體藥物偶聯(lián)（ADC） 藥物如T-Dxd、T-DM1 等（2A）， 曲妥珠單抗等抗HER2 單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合其他化療（2A），另一類TKI+化療（2A），同時(shí)，建議鼓勵(lì)患者參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究；Ⅲ級(jí)推薦則是其他未使用過(guò)的抗HER2 靶向藥。

殷詠梅教授認(rèn)為，在曲妥珠單抗治療敏感的選擇方面，CLEOPATRA 研究奠定了曲帕雙靶一線治療的地位，該研究入組患者中90%既往未接受過(guò)曲妥珠單抗治療。 臨床中，曲妥珠單抗治療敏感人群除了（新）輔助階段未接受過(guò)曲妥珠單抗治療的患者以外，還包括曲妥珠單抗輔助治療結(jié)束1年以上的患者，曲妥珠單抗（新）輔助治療有效的患者，以及曲妥珠單抗晚期治療有效但由于其他原因停藥的患者。新版指南僅在分層上將“未用過(guò)曲妥珠單抗，曾用過(guò)曲妥珠單抗但符合再使用”調(diào)整為“曲妥珠單抗敏感”。各級(jí)推薦沒(méi)有變化， 曲帕雙靶依然是I 級(jí)推薦；結(jié)合國(guó)情，曲妥珠單抗＋化療以及吡咯替尼＋卡培他濱，以及HP＋其他化療也作為II 級(jí)或III 級(jí)推薦。

殷詠梅教授介紹，在曲妥珠單抗治療失敗方面，新版指南首先是將T-DM1 由Ⅱ級(jí)推薦提升為Ⅰ級(jí)推薦，該推薦是基于EMILA 研究。EMILA 研究提示， 在曲妥珠單抗治療失敗的患者中，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，單藥T-DM1 治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期 （PFS）和總生存期（OS）顯著獲益，該研究奠定了T-DM1 在HER2 陽(yáng)性乳腺癌二線治療中的地位。

其次，由于T-Dxd 目前在國(guó)內(nèi)還未獲批上市，尚不可及，新版指南新增T-Dxd 作為Ⅱ級(jí)推薦。DESTINY-Breast03 研究結(jié)果顯示，在既往曲妥珠單抗和紫杉類藥物經(jīng)治失敗后， 接受T-Dxd 治療較T-DM1 顯著改善患者的PFS期，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降72%，次要研究終點(diǎn)客觀緩解率 （ORR）由34.2%提升至79.7%， 由此奠定了T-Dxd 在曲妥珠單抗治療失敗后的治療地位。 期待更多的ADC 類新藥物可以在國(guó)內(nèi)獲批上市，國(guó)內(nèi)可及并在未來(lái)將其納入指南的更高等級(jí)的推薦。

再次，在Ⅲ級(jí)推薦中新增margetuximab 聯(lián)合化療方案， 該推薦是基于SOPHIA 研究。 2021年報(bào)道的該研究隨訪數(shù)據(jù)表明，對(duì)于既往至少接受過(guò)兩線抗HER2 靶向治療（包括帕妥珠單抗、曲妥珠單抗和T-DM1 等）的患者，與曲妥珠單抗聯(lián)合化療相比， 接受margetuximab+化療的患者PFS 期延長(zhǎng)0.9 個(gè)月，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，OS 期也有獲益趨勢(shì)，盡管目前尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，仍需要等待最終分析結(jié)果。 基于SOPHIA 研究，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了margetuximab 聯(lián)合化療作為晚期抗HER2 的后線治療選擇，目前國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)證的臨床研究正在進(jìn)行中。

最后，在Ⅲ級(jí)推薦中TKI 藥物新增tucatinib，tucatinib 是一種小分子口服的TKI，對(duì)HER2 具有高度的選擇性， 該推薦是基于HER2CLMB 研究最新隨訪數(shù)據(jù)。該研究顯示， 對(duì)于曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和T-DM1 經(jīng)治的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者，與曲妥珠單抗+卡培他濱組相比，曲妥珠單抗+卡培他濱聯(lián)合tucatinib 組疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低43%，中位PFS 期延長(zhǎng)2.7 個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%，中位OS 期延長(zhǎng)5.5 個(gè)月。 對(duì)于腦轉(zhuǎn)移患者，tucatinib 突顯作為小分子TKI 的顯著療效，在國(guó)外的相關(guān)指南中有所推薦。

殷詠梅教授還說(shuō)， 在TKI 治療失敗方面，TH3RESA Ⅲ期研究結(jié)果顯示，拉帕替尼治療失敗后與其它治療方案相比，T-DM1 療效更優(yōu)， 中位PFS 期延長(zhǎng)了2.9 個(gè)月，中位OS 期延長(zhǎng)了6.9 個(gè)月。DESTINY-Breast03 研究中納入了16%既往TKI 經(jīng)治患者， 在接受T-Dxd 治療后PFS 期顯著延長(zhǎng)，因此，對(duì)于TKI 治療失敗的患者后續(xù)可以選擇ADC 藥物進(jìn)行治療。此外，兩項(xiàng)單臂臨床研究表明，既往曲妥珠單抗和拉帕替尼經(jīng)治失敗的患者中， 再次接受化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療后，PFS 期可達(dá)到4.6個(gè)月和4.9 個(gè)月。新版指南同時(shí)新增TKI+化療（2A）推薦，該推薦是基于一些國(guó)內(nèi)真實(shí)世界證據(jù)，既往拉帕替尼經(jīng)治進(jìn)展的患者可以從吡咯替尼治療中獲益，因此將在一種TKI治療失敗后換用另一種TKI 藥物，作為Ⅱ級(jí)推薦納入新版指南。

江澤飛教授指出，10年前我們?nèi)ト魏我粋€(gè)地方都需要買一張地圖作為參考，今天我們出行打開(kāi)手機(jī)地圖就可以進(jìn)行導(dǎo)航。作為新版指南的執(zhí)筆者之一，我們特別想為同行提供一種實(shí)時(shí)更新的、動(dòng)態(tài)變化的指南，而智能版指南就像當(dāng)前的手機(jī)導(dǎo)航系統(tǒng)，能夠?yàn)獒t(yī)生提供便捷的服務(wù)。 當(dāng)前，新藥審批的速度不同，納入醫(yī)保的時(shí)間也不太一樣，智能版指南可以根據(jù)當(dāng)前的實(shí)際情況進(jìn)行更新，而紙質(zhì)版指南只是在每年或每?jī)赡旯潭〞r(shí)間進(jìn)行，希望借助科技的發(fā)展，為臨床醫(yī)生實(shí)時(shí)提供動(dòng)態(tài)的、更便捷的診療系統(tǒng)。