范軍，劉澤，王深

（天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腎病科，天津 300120）

慢性腎臟?。–KD）是當今社會嚴重威脅人類健康的重要難題，其發(fā)病率不斷升高，從2012年的10．8%已經增長至2017年的13．1%。甲狀腺功能減退癥是指甲狀腺激素的合成、分泌或生物學效應不足所致的一組內分泌疾?。皇怯筛鞣N原因導致的低甲狀腺激素血癥或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征。CKD進展與甲狀腺功能異常有著密切聯(lián)系。CKD會導致機體內環(huán)境發(fā)生改變，進而影響甲狀腺的正常功能，從而引起甲狀腺激素水平的紊亂，患者處于CKD非血液透析階段，出現(xiàn)甲狀腺功能減退的風險較大[1]。另一方面，甲狀腺激素可影響機體新陳代謝，甲狀腺激素分泌異?？蓪е聽I養(yǎng)不良及代謝調節(jié)障礙，進而影響到全身每一個臟器，特別是CKD終末期的生理及病理損傷[2-3]。

改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南建議將CKD分為5期。隨著CKD進展，甲狀腺激素水平也越來越低，CKD1～2期治療目標是爭取臨床緩解，而CKD4～5期非透析患者的治療目標是降低致殘或致命性危險風險，避免或者延緩進入腎臟替代治療，CKD3期（CKD3）的治療目標則是保持腎功能穩(wěn)定，是治療最關鍵的時期。中醫(yī)藥在治療CKD合并甲狀腺功能減退癥方面有較大優(yōu)勢，針對該病治療以扶正祛邪、益氣活血為法，“以平為期”，使機體達到“陰平陽秘”的正常生理狀態(tài)。“腎衰方”是張大寧教授經多年臨床實踐總結自行研制出以補腎健脾、活血通絡為法則的經驗方。該方出自王清任《醫(yī)林改錯》中的補陽還五湯，由黃芪、當歸、川芎、赤芍、水蛭、丹參、白術組成，具有益氣、養(yǎng)血、通絡之功效。筆者觀察“腎衰方”加減聯(lián)合西醫(yī)治療對CKD3合并甲狀腺功能減退的療效、腎功能、內分泌、脂代謝及不良反應等方面的影響，現(xiàn)報道如下。

1 研究對象

1.1 一般資料納入2019年1月——2020年10月就診于天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，診斷為CKD3合并甲狀腺功能減退癥氣虛血瘀證且年齡為18～55歲的患者60例，其中男29例，女31例。將入組者平均隨機分對照組和治療組（通過隨機序列數(shù)編號，按序號單雙分組），每組30例。因在本試驗治療過程中，治療組脫落病例2例，其中因服藥不規(guī)律脫落1例，因中途失訪脫落1例；對照組脫落病例4例，其中因服藥不規(guī)律脫落1例，因腎功能明顯下降，病情加重而退出試驗脫落1例，因中途失訪脫落2例。因病情加重而退出本試驗者均行相關治療以延緩病情進展，目前病情穩(wěn)定。最終納入CKD3期合并甲減患者54例。其中治療組男16例，女12 例；年齡 18～55 歲，平均年齡（41．40±9．85）歲。對照組男12例，女14例；年齡18～55歲，平均年齡（42．37±9．99）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1.2 納入標準 1）符合CKD診斷標準者。CKD診斷標準根據2012年美國腎臟病基金會（KDIGO）發(fā)布的《CKD評估與管理臨床實踐指南》[4]制定。2）按照KDIGO分期系統(tǒng)屬于CKD3期者，即30 mL/（min·1．73 m2）≤eGFR≤59 mL/（min·1．73 m2）。3）符合甲狀腺功能減退癥診斷標準者。甲狀腺功能減退癥診斷標準參照中華醫(yī)學會內分泌分會發(fā)布的2017版《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》[5]。4）符合中醫(yī)辨證氣虛血瘀證，參考2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定氣虛血瘀的辨證依據：①倦怠乏力、食少納呆、氣短懶言、腰膝酸軟；②面色晦暗、腰痛、肌膚甲錯、肢體麻木。舌脈：舌淡有齒痕，或舌質紫暗或有瘀點瘀斑，脈沉細或澀。中醫(yī)辨證依據：具備①中2項及以上，加上②中2項及以上，結合舌脈可辨證為氣虛血瘀證。5）患者性別不限，年齡18～55歲患者。6）原發(fā)病穩(wěn)定，未服用糖皮質激素或免疫抑制劑等特殊藥物治療者。7）同意作為受試者對象并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1）不符合納入標準者。2）合并嚴重原發(fā)性疾病如心腦血管疾病、呼吸疾病、肝臟疾病、造血系統(tǒng)疾病等，及嚴重感染者。3）妊娠或哺乳期婦女，對本試驗用藥過敏者。4）患精神疾病而不能配合者。5）近期參加過其他任何臨床試驗者。

2 研究方法

2.1 對照組治療 參照《CKD評估與管理臨床實踐指南》（2012 KDIGO）[4]制定對照組治療方案：1）一般治療：①改變生活方式：規(guī)律運動、戒煙、戒酒、控制體質量；②營養(yǎng)治療：合理飲食，嚴格控制蛋白質攝入量；限制鈉鹽攝入。2）控制血糖：對于血糖高的患者，優(yōu)先使用胰島素，根據血糖數(shù)值調整胰島素用量。3）控制血壓：對于血壓高的患者，優(yōu)先使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類降壓藥物，控制血壓的同時保護腎功能。4）控制血脂：對于膽固醇高的患者優(yōu)先選用他汀類藥物，對于三酰甘油高的患者優(yōu)先選用貝特類藥物。5）糾正甲狀腺功能減退藥物：左甲狀腺素鈉片，依據甲狀腺功能確定服用劑量，病情穩(wěn)定后控制服藥劑量為25 μg。

2.2 治療組治療 在對照組治療的基礎上，予腎衰方加減，藥物組成：黃芪90 g，丹參60 g，當歸20 g，赤芍 20 g，川芎 20 g，水蛭 6 g，茺蔚子 15 g，白術15 g。服用方法：水煎服，每日1劑，早晚餐后溫服，共服12周。上述藥物均出自天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院中藥房飲片。

2.3 觀察指標

2.3.1 療效性指標 1）中醫(yī)證候積分：將中醫(yī)證候積分表中各癥狀按無、輕、中、重的程度分別予以0、1、2、3分，記錄治療前及治療12周后患者的中醫(yī)證候積分表。2）記錄治療前及治療12周后腎小球濾過率（eGFR）、血肌酐（SCr）、同型半胱氨酸（Hcy）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH）水平。

2.3.2 安全性指標 1）監(jiān)測治療前及治療12周后生命體征（包括呼吸、脈搏、體溫、血壓）；2）記錄治療前及治療12周后天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、谷氨酰轉移酶（GGT）的水平。

2.4 療效標準 中醫(yī)證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行）[6]患者臨床療效分為：1）臨床痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。2）顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%且＜95%。3）有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%且＜70%。4）無效，中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少＜30%。CKD療效判定標準參照《慢性腎衰竭中西醫(yī)結合診療指南》[7]相關內容制定療效評定標準：1）顯效：①臨床癥狀積分減少≥60%；②內生肌酐清除率或腎小球濾過率增加≥20%；③血肌酐降低≥20%。2）有效：①臨床癥狀積分減少≥30%；②內生肌酐清除率或腎小球濾過率增加≥10%；③血肌酐降低≥10%。3）穩(wěn)定：①臨床癥狀有所改善，積分減少＜10%；②內生肌酐清除率或腎小球濾過率無降低，或增加＜10%；③血肌酐無增加，或降低＜10%。4）無效：①臨床癥狀無改善或加重；②內生肌酐清除率或腎小球濾過率降低，③血肌酐增加。以上療效中①為必備，②、③具備1項，即可判定。

2.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22．0進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料采用例數(shù)及率表示，組間比較采用卡方檢驗，計量資料符合正態(tài)分布者，采用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，計量資料呈非正態(tài)分布時采用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，采用非參數(shù)檢驗進行比較。P＜0．05為差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療后臨床療效分析 經相關統(tǒng)計分析，治療組總有效率為89．30%，對照組總有效率為53．80%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．01）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較Tab.1 Comparison of the clinical efficiency of the two groups 例

3.2 兩組治療前后腎功能比較 治療前兩組Scr、eGFR比較均無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。治療后兩組患者Scr均顯著下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），且治療組 Scr下降幅度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。治療后兩組eGFR患者均顯著上升，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），且治療組 eGFR 上升幅度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表2。

表2 兩組治療前后腎功能及Scr與eGFR比較（±s）Tab.2 Comparison of renal function，Scr and eGFR between two groups before and after treatment（±s）

表2 兩組治療前后腎功能及Scr與eGFR比較（±s）Tab.2 Comparison of renal function，Scr and eGFR between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別例數(shù)時間節(jié)點Scr（μmol/L）eGFR[mL/（min·1．73 m2）]對照組 26 治療前 125．81±17．45 49．75± 8．24治療后 117．15±35．06* 54．62±18．51*治療組 28 治療前 127．57±29．71 48．05± 9．31治療后 100．62±38．23*# 71．62±22．31*#

3.3 兩組治療前后Hcy比較 治療前兩組Hcy比較無統(tǒng)計學差異（P＞0．05）。治療后兩組患者Hcy均顯著下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05），且治療組 Hcy下降幅度優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表3。

表3 兩組治療前后Hcy比較Tab.3 Comparison of Hcy between two groups before and after treatment μmol/L

3.4 兩組治療前后甲狀腺相關指標比較 治療前兩組 FT4、TSH 比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。治療后兩組患者TSH均顯著下降，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）；兩組患者 FT4均高于治療前，且治療組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組治療前后甲狀腺指標及FT4與TSH的比較（±s）Table 4 Comparison of thyroid indexes，F(xiàn)T4 and TSH between two groups before and after treatment（±s）

表4 兩組治療前后甲狀腺指標及FT4與TSH的比較（±s）Table 4 Comparison of thyroid indexes，F(xiàn)T4 and TSH between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；與對照組治療后比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) 時間節(jié)點 FT4（pmol/L） TSH（μU/mL）對照組 26 治療前 7．61±0．15 5．32（1．64，2．78）治療后 11．88±0．20* 4．33（1．48，3．06）*治療組 28 治療前 7．68±0．27 5．11（1．34，2．63）治療后 16．93±0．25*# 2．67（1．20，1．73）*#

3.5 安全性檢測 兩組治療前后未出現(xiàn)不良反應，治療前后肝功能均正常。見表5。

表5 兩組治療前后肝功能比較Tab.5 Comparison of liver function between two groups before and after treatment U/L

4 討論

CKD與甲狀腺功能減退在臨床上有著相當密切的聯(lián)系，筆者在臨癥中發(fā)現(xiàn)CKD與甲狀腺功能減退癥經常共同發(fā)作，但臨床重視度不高。甲狀腺功能減退所引起的低代謝綜合征，其與CKD的部分臨床表現(xiàn)高度重合，如乏力、低蛋白血癥、水腫、貧血等，這些是CKD和甲狀腺功能減低所共有的癥狀[8]。CKD低甲狀腺激素（TH）是預測心血管疾病和全因病死率的高風險因素，伴甲狀腺功能異常的CKD患者患心血管疾病風險更高[9]；甲狀腺功能紊亂可導致腎臟血液動力學的改變，使腎小球濾過率降低，導致血肌酐升高[10]；同時甲狀腺功能減退癥和低三碘甲腺原氨酸（T3）綜合征也代表了機體的自身適應性[11]。兩種疾病相互影響，不及時進行干預和治療會給社會及家庭帶來沉重的經濟負擔，對個人的生活質量和心理健康也產生極大影響。

中醫(yī)在治療該疾病方面有明顯的優(yōu)勢。中醫(yī)學以整體觀念和辨證論治為主要特點，整體觀念強調“五臟一體”，認為臟腑皆為精氣所化?！端貑枴の迮K別論篇第十一》曰：“所謂五臟者，藏精氣而不瀉也，故滿而不實?！蔽迮K功能上協(xié)同互用，病理上相互影響。由一虛漸致兩虛，由一臟而累及他臟，形成一種惡性循環(huán)，使病情趨于復雜和嚴重。所以，針對CKD合并甲狀腺功能減退癥的治療，要把握疾病整體趨勢，以期“治病求本”。中醫(yī)學并無CKD病名，根據其臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學的“水腫”“虛勞”“癃閉”“關格”“腰痛”等范疇。甲狀腺功能減退癥在中醫(yī)古籍上亦無相應的病名，主要根據其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“癭病”“水腫”“虛勞”“心悸”“五遲”等范疇。甲狀腺功能減退癥和CKD雖病名不同，但因其證型相同，故選取一致的中醫(yī)治療法則，這充分體現(xiàn)了中醫(yī)學“異病同治”的理論思想。兩病的病因均為先天稟賦不足、情志不調、飲食不節(jié)、外感風火等因素，其病變涉及心、脾、腎等多個臟腑。虛實夾雜為基本病機，其中脾腎氣（陽）虛為本，血瘀、痰濕為標。虛損和瘀血并非獨立存在，兩者互為病因、互為病機，共同推動疾病的進展。臨床表現(xiàn)均可見乏力浮腫、畏寒肢冷等癥狀。故該病以氣虛血瘀為主要證型，針對該病治療以扶正祛邪、益氣活血為法，“以平為期”，使機體達到“陰平陽秘”的正常生理狀態(tài)。針對該病的氣虛血瘀證選取“腎衰方”加減治療，該方由黃芪、丹參、茺蔚子、當歸、川芎、赤芍、水蛭組成，具有益氣、養(yǎng)血、通絡之功效。方中生黃芪味甘，微溫，歸脾、肺經，可大補脾胃之元氣，氣旺則血行；茺蔚子益氣行氣，活血養(yǎng)肝?！侗静菡x》認為其具“補益腎陰之用”，兩者為君藥。當歸為臣，養(yǎng)血活血，祛瘀而不傷正。川芎活血行氣止痛。赤芍清熱涼血，散瘀止痛，《本草求真》中提到赤芍可“散邪行血”“能于血中活滯”。水蛭具有破血逐瘀，消堅散結，去濁通絡之功效，其優(yōu)點是破瘀之功強而不傷血，散結之力勝而不耗氣。川芎、赤芍、水蛭共同佐助當歸活血祛瘀，通經活絡。諸藥合用，總奏益氣活血之功。現(xiàn)代藥理研究表明黃芪能增加和改善人體免疫機能，延緩腎臟纖維化的進展，保護腎功能，抑制血栓形成，改善高凝狀態(tài)。丹參具有修復血管內皮、抗血小板聚集、改善微循環(huán)、調節(jié)脂代謝作用。川芎具有抗血小板聚集和血栓形成、抗氧化、保護臟器的缺血損傷等方面作用。當歸具有抗凝血和促凝血的雙向調節(jié)作用，可以保護缺血器官作用。赤芍具有保護血管內皮、抗氧化、抗炎、保護神經等作用。茺蔚子具有調節(jié)血脂、降壓、抗氧化作用。水蛭具有抗凝、抗血栓、降脂的作用。以“腎衰方”為基礎方的同時，如果患者神疲無力、自汗、納差、舌淡胖等癥狀明顯，為氣虛重癥，則酌加黨參等益氣藥；若患者畏寒肢冷、小便清冷，尿濁，為陽虛證突出，予二仙湯溫補腎陽；若出現(xiàn)腰膝酸軟、潮熱盜汗、口渴、舌紅少苔等陰虛證候，則加二至丸等改善癥狀；若顏面、肢體浮腫明顯，可予五苓散或五皮飲加減以利水消腫。

本研究結果表明，在中醫(yī)學整體觀念與辨證論治思想指導下，運用“益氣活血法”創(chuàng)立“腎衰方”加減治療CKD3合并甲狀腺功能減退癥氣虛血瘀證，可明顯改善患者腎臟及甲狀腺功能、改善微炎癥狀態(tài)及血脂代謝且安全有效。這在CKD合并甲狀腺功能減退的治療中非常有意義。