王瓊，朱燕亭，閆曉輝，張琳萍，丁通

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是導(dǎo)致末期腎臟病的重要因素[1]。DN患者多合并貧血，同時(shí)隨著腎病的進(jìn)展，貧血程度逐漸加重[2]。早前研究中，慢性腎臟病患者占糖尿病患者的5%，而糖尿病腎病患者貧血發(fā)病率為30%，為一般慢性腎病患者的2倍[3]。有研究表明[4]，慢性腎病G5期患者貧血率可達(dá)98.29%。另一方面，微炎性狀態(tài)是指機(jī)體內(nèi)炎性因子水平上調(diào)幅度較小，多體現(xiàn)為反應(yīng)蛋白的急性變化或細(xì)胞因子的活化。報(bào)道顯示[5]，DN患者不僅伴隨不同程度腎損傷，還處于微炎性狀態(tài)。近年來國內(nèi)外研究也表明[6-7]，DN的發(fā)展過程與微炎性反應(yīng)有緊密聯(lián)系。但關(guān)于DN貧血患者與腎功能和微炎性狀態(tài)的相關(guān)性報(bào)道則并不多見?；诖耍F(xiàn)分析DN患者貧血與腎功能、微炎性狀態(tài)的相關(guān)性，對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，以期為臨床DN的診治提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2021年10月陜西省人民醫(yī)院腎病血透中心收治DN患者160例，以血紅蛋白男性<130 g/L,女性<120 g/L確定為貧血[8]。根據(jù)是否貧血分為貧血組112例和非貧血組48例。貧血組的糖尿病病程長于非貧血組，腎病分期Ⅱ～Ⅳ期比例高于非貧血組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；而2組的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)基本原則，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(SXRMYYLL201909LD031)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 貧血組和非貧血組DN患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)： ①符合“中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南”[9]和“中國2型糖尿病防治指南”[10]的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床表現(xiàn)為腎體積變大、腎小球?yàn)V過率增高(>120 ml/min)、尿白蛋白排泄增加；②臨床資料齊全。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他因素導(dǎo)致急性腎衰竭、腎炎、腎病綜合征；②合并其他傳染病史者；③心、肝、肺等組織功能異常；④合并惡性腫瘤者；⑤凝血系統(tǒng)功能障礙；⑥同時(shí)參與其他研究；⑦精神類疾病或認(rèn)知障礙。

1.3 觀察指標(biāo)與方法 患者在入組當(dāng)日清晨抽取空腹肘靜脈血3 ml，于4 h內(nèi)完成血漿分離，低溫保存待測(cè)。

1.3.1 血紅蛋白(Hb)檢測(cè)：使用全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀(日本 Sysmex, XN-10B2型)檢測(cè)患者Hb水平。

1.3.2 腎功能指標(biāo)及炎性因子檢測(cè)：使用全自動(dòng)生化分析儀(日本日立, LABOSPECT 008AS型)通過酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)患者胱抑素C(cystatine C,Cys C)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白介素-8(interleukin-8, IL-8)和IL-10水平。血清BUN、Cys C和TNF-α、IL-8、IL-10標(biāo)準(zhǔn)品購自北京金斯?fàn)柟尽?/p>

1.3.3 免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：采用免疫比濁法檢測(cè)患者免疫球蛋白G(immunoglobulin, IgG)、免疫球蛋白M(IgM)水平，免疫試劑盒購自貝克曼公司，按照說明書操作。

2 結(jié) 果

2.1 2組血紅蛋白水平比較 貧血組患者Hb水平為(95.23±12.17)g/L，顯著低于非貧血組的(132.04±10.28)g/L，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/P=18.331/<0.001)。

2.2 2組腎功能指標(biāo)比較 貧血組患者BUN、CysC水平高于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2 貧血組和非貧血組腎功能指標(biāo)比較

2.3 2組炎性指標(biāo)比較 貧血組患者TNF-α、IL-8、IL-10水平高于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

表3 貧血組和非貧血組患者炎性指標(biāo)比較

2.4 2組免疫功能指標(biāo)比較 貧血組患者IgG、IgM水平低于非貧血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表4。

表4 貧血組和非貧血組患者免疫功能指標(biāo)水平比較

2.5 DN患者Hb與腎功能、炎性反應(yīng)及免疫功能指標(biāo)相關(guān)性分析 DN患者Hb水平與腎功能BUN、CysC及炎性指標(biāo)TNF-α、IL-8、IL-10水平均呈負(fù)相關(guān)(r/P=-0.623/<0.001、-0.615/<0.001、-0.464/0.003、-0.638/<0.001、-0.520/0.001)，與免疫功能指標(biāo)IgG、IgM水平呈正相關(guān)(r/P=0.475/0.002、0.523/0.001)。

3 討 論

DN是糖尿病患者的一類微血管并發(fā)癥，能對(duì)患者腎功能造成損傷，嚴(yán)重可導(dǎo)致腎衰竭或死亡。臨床進(jìn)行有效檢測(cè)診斷、積極預(yù)防，可較好地緩解患者病情，改善生活質(zhì)量。同時(shí)，DN患者隨著腎功能受損不斷惡化，貧血現(xiàn)象較一般患者更為嚴(yán)重。已有研究證實(shí)[11]，慢性腎病患者的貧血率隨腎功能下降而升高。王佳玉等[12]研究顯示，微炎性狀態(tài)是腎性貧血加重的主要原因；張靜等[13]研究表明，影響DN貧血的因素包括腎功能、微炎性狀態(tài)及糖尿病病程等。但目前DN患者貧血與腎功能和微炎性反應(yīng)的相關(guān)性研究較少。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，160例DN患者中，貧血患者呈現(xiàn)出糖尿病病程長、Hb水平低的特點(diǎn)，提示糖尿病病程可能是影響患者貧血的一個(gè)因素。同時(shí)2組患者腎病分期存在明顯差異，貧血組患者多為腎病晚期，非貧血組患者則早期居多。既往有研究認(rèn)為[14-16]，DN分期無法完全解釋病程進(jìn)展，并且與貧血無線性相關(guān)。考慮到研究樣本量偏少，具體關(guān)系有待于之后擴(kuò)大樣本量深入分析。

血清CysC是一種可通過腎小球的小分子蛋白質(zhì)，其作為2型胱抑素，無法被腎小管上皮細(xì)胞吸收，患者腎功能明顯受損后，CysC水平大幅上調(diào)[17]；BUN同樣是臨床評(píng)估腎功能的常見指標(biāo)，腎功能損傷嚴(yán)重時(shí)，BUN的水平也隨之增加[18]。為進(jìn)一步探究腎功能影響Hb水平的機(jī)制，本研究發(fā)現(xiàn)，貧血組的BUN、CysC水平異常上調(diào)，該結(jié)果提示DN貧血患者腎功能較非貧血患者受損嚴(yán)重，推測(cè)可能是腎功能受損主要是腎小管間質(zhì)損傷，促紅細(xì)胞生成素水平下調(diào)，缺氧誘導(dǎo)因子表達(dá)異常，被認(rèn)為是DN患者貧血的重要機(jī)制[19]。

同時(shí)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貧血組患者TNF-α、IL-8、IL-10均呈高水平，提示DN貧血患者的微炎性反應(yīng)較為明顯，徐一力等[18]的研究結(jié)果亦支持這一結(jié)論。分析這一結(jié)果，原因可能是炎性因子水平上調(diào)，加速紅細(xì)胞的清除，抑制紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致鐵的利用受阻，進(jìn)而加重了腎性貧血的機(jī)制。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，貧血組患者的IgG、IgM水平低于非貧血組，這說明相較非貧血患者，DN貧血患者的免疫功能均有所下降。

通過Pearson相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，DN患者Hb水平與腎功能指標(biāo)BUN、CysC及微炎性狀態(tài)指標(biāo)TNF-α、IL-8、IL-10水平均呈負(fù)相關(guān)，但與免疫功能指標(biāo)IgG、IgM水平呈正相關(guān)，提示DN患者貧血與腎功能、微炎性狀態(tài)和免疫功能均有較好的相關(guān)性。曾夙莉等[19]證實(shí)，微炎性反應(yīng)及營養(yǎng)指標(biāo)均與DN的發(fā)展有相關(guān)性。近期報(bào)道則指出[20]，初期的腎功能受損對(duì)Hb水平的影響并不明顯，達(dá)到一定閾值后Hb降低幅度較顯著，但具體的機(jī)制仍未明確?？紤]到DN貧血患者存在明顯組織缺血現(xiàn)象，外周血管擴(kuò)張，血壓降低，進(jìn)而收縮腎血管，加重腎損害，腎功能下降明顯；另一方面，機(jī)體的炎性因子與轉(zhuǎn)鐵蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制骨髓紅系增生，導(dǎo)致紅細(xì)胞生成受抑制，加重貧血程度；可以看出，DN患者貧血與腎功能、微炎性狀態(tài)、免疫功能均有緊密的聯(lián)系，貧血很可能是腎功能、免疫功能下降與微炎性狀態(tài)互相影響、共同作用導(dǎo)致。

綜上，DN貧血患者的腎功能和免疫功能下降、微炎性狀態(tài)明顯，且Hb水平與腎功能、微炎性反應(yīng)及免疫功能指標(biāo)相關(guān)性較好。但本研究樣本量不足，且囿于研究條件，樣本的性別對(duì)貧血的影響尚未完全闡明，因而有待于今后開展大樣本、多中心研究對(duì)這一結(jié)論予以證實(shí)。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王瓊：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫;朱燕亭：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改;閆曉輝：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;張琳萍：課題設(shè)計(jì)；丁通：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核