范艷琴，曹長青，王育哲，胡桂英，李宇寧

注：神經(jīng)垂體未見顯影，垂體窩左后方見結(jié)節(jié)樣T1高信號(hào)；垂體柄顯示不清

圖2 患兒及其父母基因檢測結(jié)果

討 論小頭畸形—骨發(fā)育不良—原基性侏儒癥(Majewski osteodysplastic primordial dwarfism type Ⅱ，MOPDⅡ)是一種罕見疾病，為常染色體隱性遺傳，主要由位于染色體21q22編碼關(guān)鍵的中心體粒周蛋白(pericentrin,PCNT)基因功能性突變所引起[1]，其臨床特征包括嚴(yán)重的宮內(nèi)發(fā)育遲緩(出生體質(zhì)量小于1 500 g)，出生后生長延遲(成人身高約100 cm)，嚴(yán)重的小頭畸形，骨骼發(fā)育異常，特殊的面部特征。盡管頭部很小(青春期后平均頭圍為40 cm)，但大腦發(fā)育基本正常，只有少數(shù)人表現(xiàn)出嚴(yán)重的智力低下[2]。此外，MOPDⅡ可能會(huì)出現(xiàn)腦血管疾病，包括煙霧病、血管彎曲、多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)和腦動(dòng)脈不規(guī)則變窄等[3]，腦血管異常是MOPDⅡ危及生命的并發(fā)癥。在治療方面，MOPD Ⅱ患兒接受生長激素療法效果欠佳，盡管在生長初期可能會(huì)出現(xiàn)身高增長，但增長速度很慢，而且每年的增長速度會(huì)逐漸減慢，生長激素治療不能改善最終身高。并且有研究發(fā)現(xiàn)使用生長激素治療的個(gè)體可能會(huì)出現(xiàn)色素沉著和咖啡色斑點(diǎn)增加，通常在青春期或更大年齡時(shí)出現(xiàn)[2]。在我國，2017年報(bào)道了 1例13歲男孩，二代測序顯示患者 PCNT 基因存在無義突變 c. 502C>T( p. Gln168*)和 c. 3103C>T(p. Arg1035*)，均為新突變。除 MOPD Ⅱ表現(xiàn)外還合并完全性生長激素缺乏癥、2 型糖尿病、黑棘皮病、皮膚牛奶咖啡斑、高血壓和嚴(yán)重的牙齒發(fā)育不良[4]。周妍等[5]在2019年報(bào)道了另1病例，在PCNT基因上發(fā)現(xiàn)3個(gè)變異，c.7960G>T(p.E2654X)、 c.9419T>A(p.L3140X)和 c.8884G>A(p.G2962S)，此患兒存在嚴(yán)重的宮內(nèi)及生后生長發(fā)育遲緩，小頭畸形等特殊面容，并且左足呈馬蹄內(nèi)翻樣畸形，但其并無牙齒畸形、牛奶咖啡斑、各種髖關(guān)節(jié)病變、腦血管疾病和胰島素抵抗等表現(xiàn)。該綜合征于1982年首先由Majewski等[6]提出，報(bào)道了3例患兒，這些兒童均有宮內(nèi)和出生后的生長遲緩，其面部特征與Seckel綜合征有相似之處，如小額頭、小下頜、小頭畸形、鼻突出等。

垂體柄阻斷綜合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)又稱垂體柄橫斷綜合征，是由于垂體柄纖細(xì)或缺如合并垂體后葉異位，下丘腦分泌的激素不能通過垂體柄輸送到垂體導(dǎo)致的一種或多種垂體激素缺乏的臨床癥候群[7]。如生長激素缺乏致生長發(fā)育遲緩、侏儒癥，促甲狀腺激素缺乏致甲狀腺功能低下，促性腺激素缺乏致性腺和第二性征發(fā)育不良等。少數(shù)PSIS患者可能出現(xiàn)尿崩癥。下丘腦—垂體磁共振檢查可清晰地顯示下丘腦、垂體及垂體柄的結(jié)構(gòu)，特別是增強(qiáng)MR可較好顯示異位的垂體后葉，對(duì)PSIS的診斷具有較高的特異度[8]。PSIS垂體MR檢查呈典型三聯(lián)征：(1)垂體前葉發(fā)育不良，凹陷；(2)垂體柄纖細(xì)或缺失；(3)垂體后葉高信號(hào)異位，同時(shí)具有至少1項(xiàng)垂體功能減退的表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，有研究報(bào)道，圍生期損傷與基因突變可能導(dǎo)致PSIS的發(fā)生,已經(jīng)報(bào)道的導(dǎo)致人類PSIS的基因有：LHX3/LHX4、OTX2、PROP1等[9-12]。

本例患兒攜帶2個(gè)新的PCNT基因變異位點(diǎn)，雖然也有極嚴(yán)重的宮內(nèi)及生后生長發(fā)育遲緩，小頭畸形，表現(xiàn)一致的特殊面容，但患兒無文獻(xiàn)中常報(bào)道的皮膚多存在牛奶咖啡斑、各種髖關(guān)節(jié)病變和胰島素抵抗等表現(xiàn)，并且本例患兒合并垂體柄阻斷綜合征為國內(nèi)外首次報(bào)道。垂體柄阻斷綜合征和MOPDⅡ均可出現(xiàn)發(fā)育遲緩等癥狀，但目前并未報(bào)道PCNT基因突變會(huì)導(dǎo)致垂體柄阻斷綜合征，還有待進(jìn)一步研究?；加蠱OPDⅡ個(gè)體的病情進(jìn)展與年齡增長密切相關(guān)，有無髖關(guān)節(jié)內(nèi)翻畸形及腦血管畸形，需繼續(xù)隨訪觀察?；純捍嬖诨讋?dòng)脈開窗畸形，可能會(huì)引起顱內(nèi)的血流動(dòng)力學(xué)改變，后期可能會(huì)出現(xiàn)一些腦血管疾病的發(fā)生，而腦血管疾病(顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、煙霧病)是 MOPDⅡ發(fā)病率和致死率極高的共患病，應(yīng)早期完善檢查，10歲前每年1次，10歲后每隔1年做1次頭顱磁共振成像或磁共振血管成像檢查[13]。此外，該患兒病程中出現(xiàn)過多尿、多飲的現(xiàn)象，但入院后癥狀迅速緩解，因此未做尿崩癥相關(guān)檢查?；純簬в?PCNT 基因移碼突變 c.4162_4164delinsTA和c.7270delC,均為新發(fā)突變，可導(dǎo)致編碼蛋白截短。且該患兒影像學(xué)同時(shí)合并垂體柄阻斷綜合征，臨床存在胰島素樣生長因子水平下降、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退均為首次報(bào)道。總之，MOPDⅡ表型有異質(zhì)性,有關(guān)MOPDⅡ基因突變與臨床表型的相關(guān)性研究還有待更多資料的積累。