崔濤 馬姣 石芳 李建民

(河北中石油中心醫(yī)院呼吸與危重癥科，河北 廊坊 065000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是可預(yù)防和治療的常見呼吸道疾病〔1〕，COPD急性發(fā)作(AECOPD)是指患者的臨床癥狀加重需要予以藥物干預(yù)〔2〕，AECOPD導(dǎo)致患者肺功能明顯下降、死亡率增高，影響患者生活質(zhì)量，同時加重醫(yī)療負擔，研究發(fā)現(xiàn)用于AECOPD的醫(yī)療支出占所有COPD患者總支出的一半以上〔3〕，如何有效減少AECOPD發(fā)作次數(shù)，對于COPD患者的治療及預(yù)后具有十分重要意義。大部分COPD患者急性加重是由于細菌感染伴有氣道內(nèi)炎癥反應(yīng)升高導(dǎo)致〔4〕，大環(huán)內(nèi)酯類藥物〔5〕有抗感染作用可覆蓋革蘭陽性細菌，部分革蘭陰性細菌、厭氧菌及不典型病原體，同時其通過抑制中性粒細胞的趨化、聚集及黏附作用，促進中性粒細胞的凋亡及抑制炎癥因子如腫瘤壞死因子-α的釋放從而達到強大的抗感染作用。大環(huán)內(nèi)酯藥物在支氣管黏膜及肺組織的濃度是血漿中的20～30倍〔6〕，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用可能會減少COPD患者急性發(fā)作的頻次。研究證實十四環(huán)及十五環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物有抗感染及免疫調(diào)節(jié)作用，廣泛用于彌漫性泛細支氣管炎、肺囊性纖維化治療，阿奇霉素和羅紅霉素用于穩(wěn)定期COPD的預(yù)防治療可有效減少患者的急性發(fā)作頻次〔7～9〕，因此COPD全球倡議(GOLD)指南推薦阿奇霉素(250 mg,每天1次或500 mg,每周3次)用于COPD患者預(yù)防治療。但目前仍然存在很多問題需要進一步解決，如研究結(jié)果提示250 mg每天1次或500 mg每周3次口服〔7,8〕均能減少患者的急性加重頻次，那么兩者孰優(yōu)孰劣目前無相關(guān)研究；250 mg口服每日1次導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌的產(chǎn)生，但500 mg口服每周3次口服是否可導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生目前同樣無相關(guān)研究，本研究探討不同劑量阿奇霉素維持治療穩(wěn)定期COPD患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2014年6月至2018年6月河北中石油中心醫(yī)院呼吸科住院或門診治療后好轉(zhuǎn)的穩(wěn)定期COPD患者135例，按隨機數(shù)字表將患者分為A組(n=39，安慰劑250 mg，每日1次)45例，其中2例死亡，3例失訪，1例中途退出，最終入組患者為39例；B組(n=38，阿奇霉素250 mg口服，每日1次)44例，其中1例死亡，2例失訪，3例中途退出，最終入組患者為38例；C組(n=40，阿奇霉素500 mg，每周3次，周一、周三、周五)45例，其中2例死亡，1例失訪，2例中途退出，最終入組患者為40例。最終入組的總例數(shù)為117例。3組性別、年齡、目前吸煙例數(shù)、肺功能指標〔第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%)、FEV1/用力肺活量(FVC)〕、紅細胞沉降率、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)無統(tǒng)計學差異。見表1。所有患者行常規(guī)治療，包括戒煙、家庭氧療、吸入型支氣管擴張劑和(或)糖皮質(zhì)激素、祛痰等。

1.2研究設(shè)計 本研究為前瞻性、隨機、單盲、安慰劑對照、單中心臨床試驗。患者入組時第1次門診隨訪，行肺功能檢查獲取患者的肺功能資料。抽取靜脈血行化驗檢查包括(紅細胞沉降率、CRP、PCT)；收集痰標本行痰培養(yǎng)、革蘭染色及藥敏試驗；第3個月、6個月、9個月、12個月行門診隨訪，記錄患者肺功能、急性加重頻次、藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，收集痰標本行痰培養(yǎng)及藥敏試驗；隨訪期限為1年，共隨訪5次。所有受試者需簽署書面知情同意，且本試驗經(jīng)過地方倫理委員會審核并批準。

1.3納入標準 ①符合COPD全球倡議(GOLD)(2020更新版)診斷標準〔10〕；②入組前1年急性發(fā)作次數(shù)≥2次;③肺功能GOLD分級≥Ⅱ級;④入組前4 w內(nèi)無COPD急性發(fā)作。

1.4排除標準〔11〕①合并其他呼吸系統(tǒng)疾病如肺結(jié)核、支氣管哮喘、支氣管擴張、彌漫性泛細支氣管炎、肺間質(zhì)纖維化等；②對阿奇霉素過敏者；③合并有QT間期延長或試驗期間出現(xiàn)QT間期延長，合并急性心肌梗死、心功能不全、肝腎功能異常者；④使用其他可能與阿奇霉素有相互作用的藥物；

1.5痰標本的收集與處理〔12,13〕患者晨起后用生理鹽水含漱后，用一次性無菌痰杯收集患者痰液，標本行革蘭染色，并通過顯微鏡篩選，每低倍鏡視野鱗狀上皮細胞小于10個和中性粒細胞大于25個為合格痰液標本。將合格痰標本進行洗痰、溶痰、稀釋，并取不同稀釋液進行培養(yǎng)，觀察細菌生長情況，計菌落數(shù)，進行細菌學鑒定，藥物敏感試驗按照美國臨床實驗室標準委員會的標準進行〔8〕，按照試劑盒說明書操作。

1.6AECOPD診斷標準〔2〕COPD患者的臨床癥狀〔呼吸困難，咳嗽、痰量增多和(或)痰液呈膿性〕，超出日常的變異，并且需要額外治療。

1.7統(tǒng)計學分析 采用SPSS21.0軟件進行秩和檢驗、χ2檢驗、t檢驗、K-M生存分析。

2 結(jié) 果

2.1隨訪1年后3組間肺功能及抽血化驗結(jié)果 隨訪1年后，B組和C組FEV1下降及CRP水平均顯著低于A組(P<0.05),B組和C組FEV1下降及CRP水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；3組FEV1、FEV1%、紅細胞沉降率、PCT水平無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2。

2.23組藥物不良反應(yīng)及大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株的比例 1年內(nèi)，3組均未見嚴重不良反應(yīng)，C組腹瀉發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)，B組聽力損傷發(fā)生率顯著高于A組(P<0.05)，B組大環(huán)內(nèi)酯耐藥菌株/總菌株顯著高于A組和C組(P<0.05)。見表3。

表3 3組藥物不良反應(yīng)及耐大環(huán)內(nèi)酯類藥物菌株〔n(%)〕

2.33組急性加重頻次及第1次急性加重時間 A組1年間急性加重頻次顯著高于B組和C組，而第1次出現(xiàn)急性加重時間顯著低于B組和C組(P<0.05)。見表4，圖1。

表4 3組急性加重頻次及第一次急性加重中位時間〔M(95%CI)〕

圖1 3組無急性加重比例K-M曲線

3 討 論

目前小劑量阿奇霉素維持治療在大量的RCT研究中均證實可減少COPD患者急性發(fā)作頻次同時延長第1次急性發(fā)作時間，但是目前沒有小劑量明確的定義及標準，據(jù)相關(guān)文獻報道所謂的小劑量是指有效抗細菌濃度40%～60%的劑量〔14〕。COPD患者氣道內(nèi)定值最常見的病原菌是流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌，它們可形成導(dǎo)致患者反復(fù)感染及急性發(fā)作的生物被膜〔15〕，研究提示阿奇霉素最低抑菌濃度(subMIC)為2 μg/ml時可延緩銅綠假單胞菌起始生物被膜的形成，而subMIC為8 μg/ml并不能抑制生物被膜形成〔16,17〕，為小劑量阿奇霉素維持治療提供了藥理學證據(jù)，阿奇霉素較其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物的優(yōu)勢在于其抗菌活力更強，胃腸道反應(yīng)較小，肝腎毒性較輕，同時不會導(dǎo)致QT間期延長，不會影響細胞色素P450代謝，避免了與糖皮質(zhì)激素、茶堿類藥物的相互作用〔18〕。研究證實阿奇霉素維持治療對于頻繁急性發(fā)作的COPD患者更有效，GOLD分級在Ⅱ級以上患者更能從阿奇霉素維持治療中獲益〔19〕。 本研究結(jié)果提示阿奇霉素兩種用藥方式均有助于延緩COPD患者肺功能的下降，均有助于減少COPD患者急性加重頻次；延長患者第1次急性加重中位時間。小劑量阿奇霉素維持治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)目前仍存在較多的爭議〔20〕，本研究結(jié)果提示阿奇霉素500 mg每周3次可導(dǎo)致腹瀉；阿奇霉素250 mg每日1次可導(dǎo)致聽力損傷和細菌大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥。

綜上，阿奇霉素250 mg每日1次及500 mg每周3次兩種用藥方式均可減少穩(wěn)定期COPD患者急性加重頻次，延長患者第1次急性加重中位時間，延緩肺功能FEV1下降，阿奇霉素250 mg每日1次可導(dǎo)致細菌大環(huán)內(nèi)酯耐藥。