李小虹 周麗娜 史蓓蕾 張曉斌

(1江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇 常州 213017；2徐州醫(yī)科大學(xué)武進(jìn)臨床學(xué)院檢驗(yàn)科；3常州市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科)

炎癥反應(yīng)在腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用〔1〕。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞(N/L)比值是臨床常用炎癥參考指標(biāo)，具有易于檢測(cè)、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)〔2〕。文獻(xiàn)指出，N/L比值與惡性腫瘤的預(yù)后密切相關(guān)，該比值的高低與胃癌患者病情進(jìn)展程度及預(yù)后直接相關(guān)，可作為判斷預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)〔3〕。因此，探索N/L比值異常變化的相關(guān)因素可能對(duì)指導(dǎo)老年胃癌患者治療方案的擬定有積極意義。血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物是一種生物活性物質(zhì)，主要由惡性腫瘤細(xì)胞合成分泌，而該物質(zhì)的產(chǎn)生、變化與惡性腫瘤的生長(zhǎng)擴(kuò)散及發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)〔4〕。糖類抗原(CA)72-4、CA19-9即為兩種極具代表性的腫瘤標(biāo)志物，具有重復(fù)性好、易于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)〔5〕。當(dāng)CA72-4、CA19-9水平異常升高時(shí)，則提示體內(nèi)可能存在腫瘤生長(zhǎng)〔6〕。因此，推測(cè)血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平變化可能與N/L比值變化有關(guān)。本研究主要分析患者血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平與N/L比值的關(guān)系，并分析三者分別與老年胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，以指導(dǎo)未來(lái)老年胃癌患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與干預(yù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年6月至2018年6月江蘇大學(xué)附屬武進(jìn)醫(yī)院和常州市腫瘤醫(yī)院收治的66例老年胃癌患者，男35例，女31例；年齡60～74歲，平均年齡(67.42±1.26)歲；倫理委員會(huì)對(duì)本研究設(shè)計(jì)內(nèi)容知情，并批準(zhǔn)同意實(shí)施；患者及家屬均知曉本研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)胃鏡及手術(shù)病理確診為胃癌；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月；③年齡≥60周歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他臟器功能障礙；②其他惡性腫瘤；③自身免疫性疾病；④感染性疾??；⑤精神疾病史。

1.3方法

1.3.1治療方法 患者均接受胃癌根治術(shù)治療，術(shù)后均接受周劑量紫杉醇酯質(zhì)體聯(lián)合5-氟尿嘧啶(FU)化療。

1.3.2預(yù)后評(píng)估及分組方法 術(shù)后對(duì)全部患者隨訪2年，記錄預(yù)后情況，采用病理穿刺檢查明確腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，將腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)患者納入預(yù)后不良組，剩余患者納入預(yù)后良好組。

1.3.3基線資料調(diào)查方法 自制基線資料調(diào)查問(wèn)卷，內(nèi)容包括：性別(男，女)和年齡。

1.3.4實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)方法 ①血清CA72-4、CA19-9：采集所有患者治療前后的清晨空腹外周靜脈血5 ml，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min后取血清待檢。使用電化學(xué)發(fā)光儀(羅氏Cobas e601)測(cè)定血清CA72-4、CA199水平。②外周血N/L比值：使用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀(SYSMEX XN-1000)測(cè)定所有患者治療前后的N、L水平，并計(jì)算N/L比值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，組間比較采用非參數(shù)Mann-WhitneyU秩和t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用Wlicoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，老年胃癌患者血清CA72-4、CA19-9水平、N/L比值之間的相關(guān)性采用雙變量Pearson直線相關(guān)性檢驗(yàn)；各主要指標(biāo)對(duì)老年胃癌患者預(yù)后的影響分析采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作特征(ROC)曲線，檢驗(yàn)血清CA72-4、CA19-9水平及N/L比值預(yù)測(cè)老年胃癌患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的價(jià)值，以ROC曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)，AUC≤0.50：無(wú)預(yù)測(cè)價(jià)值，0.500.90：預(yù)測(cè)價(jià)值較高。

2 結(jié) 果

2.1治療前后CA72-4、CA19-9水平及N/L比值對(duì)比 治療后，老年胃癌患者的CA72-4、CA19-9水平及N/L比值均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后CA72-4、CA19-9水平及N/L比值對(duì)比〔M(Q1～Q3),n=66〕

2.2預(yù)后情況 納入的66例老年胃癌患者隨訪2年后，有24例患者預(yù)后不良，占比為36.36%(24/66)。其中包括14例腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、10例復(fù)發(fā)。

2.3預(yù)后不良組和預(yù)后良好組的基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比 預(yù)后不良組治療前血清CA72-4、CA19-9水平和N/L比值均高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，組間其他基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 預(yù)后不良組與預(yù)后良好組基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較〔M(Q1～Q3)〕

2.4老年胃癌患者治療前血清CA72-4、CA19-9水平、N/L比值之間相關(guān)性分析 采用雙變量Pearson直線相關(guān)性分析結(jié)果顯示，老年胃癌患者治療前血清CA72-4、CA19-9水平與N/L比值呈顯著正相關(guān)(r=0.426、0.395，P<0.05)。CA72-4與CA19-9水平也呈顯著正相關(guān)(r=0.457，P<0.05)。

2.5老年胃癌患者預(yù)后不良的影響因素分析 將2.3組間基線資料比較結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，均為連續(xù)變量，將預(yù)后情況作為因變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，經(jīng)二元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CA72-4過(guò)表達(dá)、CA19-9過(guò)表達(dá)、N/L高比值均為預(yù)后不良的顯著影響因素(OR>1，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各主要指標(biāo)影響預(yù)后不良的Logistic回歸分析

2.6治療前血清CA72-4、CA19-9水平及N/L比值預(yù)測(cè)老年胃癌患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的效能分析 將血清CA72-4、CA19-9水平及N/L比值作為檢驗(yàn)變量，預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，經(jīng)ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清CA72-4、CA19-9水平及N/L比值預(yù)測(cè)老年胃癌患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的AUC均>0.80，預(yù)測(cè)價(jià)值較理想。見(jiàn)表4、圖1。

表4 治療前血清CA72-4、CA19-9水平、N/L比值預(yù)測(cè)老年胃癌患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的效能分析

圖1 治療前血清CA72-4、CA19-9水平、N/L比值預(yù)測(cè)老年胃癌患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

3 討 論

感染、炎癥反應(yīng)和慢性刺激在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵性作用〔7〕。腫瘤細(xì)胞合成分泌的一系列炎性介質(zhì)可誘發(fā)細(xì)胞氧化損傷，可能導(dǎo)致DNA突變發(fā)生，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移〔8〕。

N/L比值是一種可綜合反饋機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)的指標(biāo)，當(dāng)該比值升高時(shí)，則提示機(jī)體炎癥反應(yīng)較強(qiáng)，而腫瘤殺傷力減弱〔9〕。N/L比值變化可有效反饋促腫瘤和抗腫瘤炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)，當(dāng)該比值升高則提示淋巴細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞增加，破壞了原本的平衡環(huán)境，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重，促進(jìn)腫瘤增殖、遷移，進(jìn)而導(dǎo)致預(yù)后不良〔10，11〕。故N/L比值可有效反饋惡性腫瘤患者預(yù)后情況，指導(dǎo)早期干預(yù)。本研究結(jié)果表明N/L比值可能參與了老年胃癌的病理進(jìn)程，N/L比值可能與老年胃癌患者的治療效果及預(yù)后有關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物是一種正常組織內(nèi)難以出現(xiàn)的特異性生物活性物質(zhì)，而當(dāng)細(xì)胞內(nèi)癌基因與抑癌基因復(fù)制表達(dá)異常時(shí)則可大量合成分泌〔12〕。CA72-4、CA19-9是常用于診斷胃癌的兩種腫瘤標(biāo)志物，其中CA72-4是一種高分子量黏蛋白抗原，而CA19-9是與消化道腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的低聚糖類抗原〔13〕。有研究指出，血清腫瘤學(xué)標(biāo)志物水平的實(shí)時(shí)變化與腫瘤發(fā)生時(shí)間、分期、是否轉(zhuǎn)移等情況密切相關(guān)〔14〕。故推測(cè)血清CA72-4、CA19-9表達(dá)可能與老年胃癌患者的預(yù)后情況相關(guān)。本研究治療后，血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平顯著降低，且預(yù)后不良組治療前血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平高于預(yù)后良好組，原因可能為：CA72-4、CA19-9主要由腫瘤細(xì)胞合成分泌，治療后二者水平降低，提示治療可良好控制腫瘤增殖及遷移〔15〕。但因可能存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶和原發(fā)灶具有腫瘤的同源性，故可繼續(xù)合成分泌CA72-4和CA19-9，這一現(xiàn)象也提示患者體內(nèi)存在殘留病灶或轉(zhuǎn)移灶，病灶殘留及轉(zhuǎn)移灶的存在均預(yù)示著預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)，故預(yù)后不良組的血清標(biāo)志物水平高于預(yù)后良好組〔16〕。

本研究中老年胃癌患者血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平與N/L比值之間呈正相關(guān)，原因可能為：CA72-4和CA19-9水平過(guò)表達(dá)可使大量炎性介質(zhì)合成分泌，導(dǎo)致機(jī)體炎癥反應(yīng)程度加重，而N/L比值又是炎癥的關(guān)鍵性標(biāo)志物，隨著炎癥程度的加重，N/L比值提高〔17〕。可見(jiàn)，血清CA72-4和CA19-9與N/L比值之間相互作用，相互影響，共同參與了老年胃癌的不良預(yù)后進(jìn)程，或可同時(shí)作為老年胃癌患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)。

綜上所述，血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平與外周血N/L比值均可能參與了老年胃癌患者的不良預(yù)后進(jìn)程，治療前過(guò)表達(dá)均可能提示不良預(yù)后高風(fēng)險(xiǎn)，臨床可考慮通過(guò)早期監(jiān)測(cè)老年胃癌患者的血清CA72-4、CA19-9表達(dá)水平及外周血N/L比值，來(lái)指導(dǎo)早期合理治療方案的調(diào)整，積極控制各外周血指標(biāo)水平表達(dá)，可能對(duì)改善患者預(yù)后有積極意義。