段曉云 張辰慧 張宏 董燕

(1成都中醫(yī)藥大學，四川 成都 610072；成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 2全科醫(yī)學科；3中醫(yī)經典病房；4西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院康復醫(yī)學科)

隨著人口老齡化及生活方式的改變，腦血管疾病發(fā)病率及死亡率逐年升高，《中國腦卒中防治報告2019》指出，我國40～74歲居民首次腦卒中發(fā)病率平均每年增長8.3%，推算我國現(xiàn)存腦卒中人數(shù)高達1 318萬例，死亡人數(shù)約190萬余〔1〕。缺血性腦卒中有較高的致殘率，其發(fā)生可導致腦組織缺血、缺氧，引發(fā)神經功能損傷，最終會導致局灶性神經功能缺損，對于缺血性腦卒中患者來說，除需在急性期早期恢復腦部血液供應，在恢復期也應給予治療措施促進神經功能缺損后的恢復〔2,3〕。奧拉西坦是吡拉西坦類似物，可透過血腦屏障。研究表明，奧拉西坦可改善智力障礙患者學習及記憶能力，降低因外因導致的記憶減退、精神衰退等〔4,5〕，在缺血性腦卒中方面已有一定應用〔6〕。中醫(yī)在治療認知疾病方面也有一定經驗，當代醫(yī)家認為，元氣虧虛、痰瘀阻滯是腦卒中發(fā)生的核心病機〔7〕，中風醒腦液是基于核心病機制備的中藥制劑，有研究證實其在腦卒中的恢復期有較好療效，但其具體作用機制仍缺乏研究〔8,9〕。本研究擬分析奧拉西坦基礎上聯(lián)合中風醒腦液治療老年缺血性腦卒中的治療效果及其對頸動脈狹窄程度、血流動力學等因素的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年6月至2021年6月成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院收治的132例老年缺血性腦卒中患者。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組(67例)及對照組(65例)，兩組性別、年齡、病程、病變部位、合并疾病差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準，患者知情且同意配合本研究。見表1。

1.2診斷標準 西醫(yī)診斷參考《中國缺血性腦卒中診治指南》〔10〕；中醫(yī)診斷參考《中藥新藥臨床研究指導原則》〔11〕，主癥見口舌歪斜、言語晦澀、神志昏蒙、偏癱；次癥見共濟失調、飲水發(fā)嗆、眩暈、頭痛、目偏不瞬等，有兩個或以上主癥或一個主癥兩個次癥，結合病因可確診。納入標準：①符合西醫(yī)、中醫(yī)診斷標準；②處于腦卒中恢復期；③年齡≥65歲；④病例資料完整；⑤美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分〔12〕>8分；⑥意識水平清醒；⑦自愿加入本研究，患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：①處于腦梗死急性期或既往有腦梗死病史者；②腦卒中前即存在認知功能障礙者；③昏迷患者；④合并嚴重心、肝、腎功能不全者；⑤合并惡性腫瘤者；⑥存在其他精神性疾病者；⑦對本研究涉及的藥物過敏者。

1.3治療方法 所有患者參考《中國缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預防》〔13〕及臨床經驗用藥，具體包括控制飲食、控制體重、降壓、控制高血糖、控制血脂及控制冠心病危險因素，給予阿司匹林腸溶片抗血小板聚集，給予阿托伐他汀控制血脂，給予奧拉西坦注射液(5 ml∶1 g，國藥準字H20060070，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司)4 g加入生理鹽水中滴注，1次/d。觀察組在常規(guī)治療基礎上聯(lián)合中風醒腦液(100 ml每瓶，川藥制字Z20070623)治療，每次服藥20 ml，4次/d，飯后服用，兩組均連續(xù)治療3個月。

1.4中醫(yī)癥候評分 參考《中藥新藥臨床研究指導原則》《中風病診斷及療效評價標準》〔14〕進行評分，主癥根據(jù)嚴重程度給予0、2、4、6分，次癥根據(jù)嚴重程度給予0、1、2、3分，以中醫(yī)癥候總分進行統(tǒng)計分析。

1.5神經功能評價 于治療前后采用NIHSS評分、日常生活活動能力(ADL)量表〔15〕進行評價。

血清學指標檢測：于治療前后采集外周靜脈血，離心分離血清，采用化學發(fā)光法〔16〕檢測S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗〔17〕檢測血管性血友病因子(vWF)水平，實驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.6血流動力學指標檢測 所有患者于治療前后采用腦循環(huán)血流動力學檢測儀監(jiān)測血流，包括血液流變學指標及腦循環(huán)動力學指標，血液流變學指標包括血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切；腦循環(huán)動力學指標包括平均血流速度、平均血流量、外周阻力等。

1.7安全性評價 于治療復查血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質、凝血功能及大小便常規(guī)，問詢患者治療期間是否有不良癥狀。

1.8統(tǒng)計學分析 采用SPSS20.0軟件進行χ2檢驗或Fisher精確檢驗及t檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療前觀察組與對照組中醫(yī)癥候積分〔(27.66±5.17)、(26.98±4.96)分〕差異無統(tǒng)計學意義(t=0.771，P=0.442)，治療后兩組顯著降低(P<0.05)，且觀察組〔(16.52±2.89)分〕顯著低于對照組〔(22.45±3.28)分；t=11.030,P<0.001〕。

2.2兩組治療前后神經功能評分比較 兩組治療前NIHSS評分、ADL評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后NIHSS評分顯著降低，ADL評分顯著升高(P<0.05)，且觀察組升高或降低幅度顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后神經功能評分比較分)

2.3兩組治療前后血流動力學指標水平比較 治療前兩組血流動力學指標水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血流阻力顯著降低，平均血流速度、平均血流量顯著升高(P<0.05)，且觀察組升高或降低幅度顯著高于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后血清指標水平比較 治療前兩組S100β、NSE、vWF水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后兩組均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.5安全性評價 兩組治療后復查肝腎功能、血尿糞便常規(guī)均無明顯異常，兩組治療過程中無明顯不良反應發(fā)生。

3 討 論

奧拉西坦能提高腦組織代謝及對葡萄糖的攝取，改善腦組織代謝率，影響局部大腦血流，從而發(fā)揮神經細胞修復效果。中醫(yī)中“風痱”“大厥”等與缺血性腦卒中癥狀類似，其發(fā)病機制為正氣虧虛、邪氣入侵、濁血污腦，為本虛標實之癥，在急性期臨床表現(xiàn)為標實，即痰、火、瘀、毒，當實癥退去，正氣耗傷，本虛逐漸顯現(xiàn)，發(fā)展為氣虛血瘀之癥。中風醒腦液在治療急性缺血性腦卒中方面已有一定進展，但其在恢復期的應用及對神經功能恢復的影響仍有待研究探討〔18〕。中風醒腦液由紅參、大黃、三七、川芎等中藥制成，紅參為君藥，有補氣固元之功，以氣推動血行，促使頭部血行瘀祛，頭部得到血液濡養(yǎng)，發(fā)揮其生理作用；紅參也可養(yǎng)肺、益腎、健脾，肺氣強則宗氣生成有源，可益氣血行于腦；腎氣強可水化三焦痰濁、淤血，助于血行；脾氣強則水谷精微化生氣有源，氣化血瘀及痰濁。三七為臣藥，與紅參配合可促使氣機、血行順暢。大黃為使藥，可祛瘀血、活經絡，瀉六腑以降濁泄熱。各藥物配伍，可補氣固元、活血祛瘀〔19〕。本研究結果提示中風醒腦液可較好改善缺血性腦卒中患者中醫(yī)癥候，有較好的效果。

神經功能缺損是缺血性腦卒中患者的主要后遺癥，也是影響患者生活質量的重要原因。現(xiàn)代醫(yī)學認為，局部腦缺血后，周圍白細胞可進入腦實質，導致腦部免疫反應，引起血腦屏障及胞外基質受損；腦缺血后再灌注過程也可引起神經細胞損傷，引起早期神經功能惡化，預后較差〔20〕。本研究結果提示中風醒腦液可一定程度促進神經功能的恢復。S100β是神經膠質細胞標志性蛋白，也是構成神經膠質細胞液的重要成分，在大腦內S100β主要由活化的星形膠質細胞產生，可促使神經系統(tǒng)的發(fā)生及發(fā)展〔21〕。NSE是神經細胞釋放的蛋白，當神經細胞受到刺激或損傷后可進入細胞間隙，引起外周血NSE顯著升高〔22〕。vWF是血管內皮細胞及骨髓巨核細胞分泌的大分子糖蛋白，當內皮細胞損傷時，可從內皮細胞分泌到血漿內，vWF是內皮細胞損傷的標志物〔23〕。本研究結果提示中風醒腦液可能對神經功能的恢復有較好改善效果。分析中風醒腦液對神經功能改善的機制，一項針對紅參的動物研究提示，紅參可直接改善大鼠腦內神經化學物質〔24〕；三七對大腦血管有一定調節(jié)作用，可改善腦灌注，在缺血時保護腦細胞，同時也有一定降糖及調脂效應〔25〕；既往針對大黃的動物研究表明，大黃可減少腦缺血再灌注損傷從而改善認知功能障礙〔26〕。血液高黏狀態(tài)、血管內皮損傷是缺血性腦卒中發(fā)生的重要病理基礎，而在恢復期這一情況仍存在，未加以良好控制可引起腦卒中復發(fā)，也不利于神經功能的恢復〔27〕。本研究結果提示中風醒腦液對腦灌注、血流動力學也有一定改善效果。本研究的局限性在于樣本量較少，且藥物對缺血性腦卒中患者神經功能的調節(jié)有多種機制及通路，本研究僅分析其對血流動力學等方面的影響，未來仍有待進一步擴大樣本量并從多種機制分析其作用效果。

綜上，中風醒腦液聯(lián)合奧拉西坦可改善老年缺血性腦卒中患者神經功能，可能與其對血流動力學的影響有關。