林 墾，李秀華，楊 鋒，劉 鵬

（惠州市第六人民醫(yī)院新生兒科，廣東 惠州 516211）

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）是病理性新生血管增殖伴纖維樣改變的一種早產(chǎn)兒眼底疾病，該病是引起早產(chǎn)兒致盲的主要原因之一。由于早產(chǎn)兒的視網(wǎng)膜血管尚未發(fā)育成熟，出生后視網(wǎng)膜血管在發(fā)育成熟過程中由于代謝需求增加，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺氧，誘發(fā)多種血管生長因子產(chǎn)生，從而刺激視網(wǎng)膜新生血管形成，最終導(dǎo)致ROP[1]。由于ROP是可以防治的疾病，為此加強對早產(chǎn)兒這一群體ROP篩查及防治工作至關(guān)重要。有研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長因子-1（IGF-1）是同視網(wǎng)膜病變存在聯(lián)系的物質(zhì)，其可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，影響新生血管的生成，對這一機制進行研究可指導(dǎo)臨床合理防治[2]；淡澳大亞灣區(qū)位于南部地區(qū)，靠近沿海部位，人口眾多，可利用早產(chǎn)兒樣本量多的優(yōu)勢進行研究?；诖?，本研究旨在探討淡澳大亞灣區(qū)早產(chǎn)兒ROP的發(fā)病情況及其危險因素，并分析ROP的發(fā)生與圍生期IGF-1水平的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020年6月至2021年5月惠州市第六人民醫(yī)院收治的400例早產(chǎn)兒的臨床資料，根據(jù)其是否發(fā)生ROP分為陰性對照組（未發(fā)生ROP，342例）和ROP組（發(fā)生ROP，58例）。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實用新生兒學(xué)（第4版）》[3]中早產(chǎn)兒的診斷標(biāo)準(zhǔn)，出生胎齡 ＜ 37周的活產(chǎn)嬰兒；出生體質(zhì)量≤ 2 500 g；單胎妊娠者；胎兒及母體臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并肝、腎功能損傷者；合并其他眼底疾病者；合并其他先天性疾病者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集孕婦與早產(chǎn)兒的一般資料，早產(chǎn)兒的一般資料包括胎齡、性別、出生體質(zhì)量、是否窒息[窒息判定標(biāo)準(zhǔn)：新生兒出生后5 min 新生兒阿氏評分（Apgar）[4]分值為8～10分為無窒息；4～7分為輕度窒息；0～3分為嚴(yán)重窒息]、氧療時間、是否合并貧血（抽取新生兒清晨空腹靜脈血2 mL，以2 500 r/min離心10 min后，采用全自動生化分析儀檢測血紅蛋白水平，貧血判定標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白≤ 145 g/L，其中輕度貧血：120～145 g/L；中度貧血：90～119 g/L；重度貧血：60～89 g/L；極重度貧血： ＜ 60 g/L[5]）等；孕婦的一般資料包括是否有妊娠期糖尿病和妊娠期高血壓。

1.2.2 眼底檢查 早產(chǎn)兒在矯正胎齡31周或出生后2～4周首次進行眼底檢查。眼底檢查方法如下：檢查前30 min～1 h，使用托吡卡胺滴眼，充分散瞳后，應(yīng)用超廣角眼底相機（英國OPTOS公司，型號：Daytona）進行成像檢查，自顳側(cè)順時針對周邊視網(wǎng)膜檢查，進行眼底正中、上下、左右的成像觀察。參照《早產(chǎn)兒治療用氧和視網(wǎng)膜病變防治指南（修訂版）》[6]中的評估標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)有血管視網(wǎng)膜和無血管視網(wǎng)膜結(jié)合部位的病變程度將ROP分為1～5期及附加病變（存在附加病變時，病變分期描述為3期+）。

1.2.3 IGF-1水平測定 采集兩組早產(chǎn)兒出生后第1、2、3、4、5周靜脈血液2 mL，以2 500 r/min離心10 min，采取雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實驗法測定血清IGF-1水平。

1.3 觀察指標(biāo) ①計算淡澳大亞灣區(qū)ROP的發(fā)生率，并對兩組早產(chǎn)兒的一般資料進行單因素分析。②將單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)，納入多因素Logistic回歸分析模型中，篩選出影響ROP發(fā)生的獨立危險因素。③比較兩組早產(chǎn)兒出生后第1、2、3、4、5周血清IGF-1水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[ 例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗；計量資料以(±s)表示，組間比較行t檢驗，多時間點計量資料比較采用重復(fù)測量方差分析。危險因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ROP發(fā)生的單因素分析 400例早產(chǎn)兒中發(fā)生ROP的有58例，發(fā)生率為14.50%（58/400），其中1期14例，2期20例，3期11例，4期7例，5期5例，3期 + 1例。單因素分析結(jié)果顯示，ROP組胎齡 ＜ 32周、出生體質(zhì)量＜ 2 000 g、重度窒息、極重度貧血的早產(chǎn)兒占比均顯著高于陰性對照組，氧療時間顯著長于陰性對照組，有妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病的產(chǎn)婦占比均顯著高于陰性對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 影響早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的單因素分析

2.2 多因素Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，胎齡 ＜ 32周、出生體質(zhì)量 ＜ 2 000 g、重度窒息、氧療時間長、極重度貧血、產(chǎn)婦有妊娠期糖尿病、有妊娠期高血壓均為早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的獨立危險因素（OR= 2.214、2.032、1.956、2.114、2.096、3.125、2.514，均P＜0.05），見表 2。

表2 影響早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的多因素Logistic回歸分析

2.3 兩組早產(chǎn)兒各時期血清IGF-1水平 與出生后第1周比，出生后第2～5周，兩組新生兒的血清IGF-1水平均升高，且出生后第1～5周，陰性對照組早產(chǎn)兒的血清IGF-1水平均顯著高于ROP組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組早產(chǎn)兒各時期血清IGF-1水平比較( ?±s?，ng/mL)

表3 兩組早產(chǎn)兒各時期血清IGF-1水平比較( ?±s?，ng/mL)

注：與出生后第1周比，*P＜0.05；與出生后第2周比，#P＜0.05；與出生后第3周比，△P＜0.05；與出生后第4周比，▲P＜0.05。IGF-1：胰島素樣生長因子-1。

組別 例數(shù) 出生后第1周 出生后第2周 出生后第3周 出生后第4周 出生后第5周ROP組 58 24.41±4.45 25.42±4.86 27.04±5.03* 29.78±5.24*#△ 33.41±5.62*#△▲陰性對照組 342 33.02±5.03 35.42±4.28* 38.14±4.48*# 40.26±5.35*#△ 43.41±5.71*#△▲t值 12.246 16.123 17.131 13.835 12.360 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 討論

ROP是一種增殖性視網(wǎng)膜病變，其發(fā)病主要是視網(wǎng)膜血管發(fā)育不全、病理性新生血管形成所致。早產(chǎn)兒這一群體因為視網(wǎng)膜發(fā)育尚未完全成熟，易發(fā)生ROP。ROP分成活動期及纖維膜形成期，其中在活動期可引起視網(wǎng)膜病變及伴視網(wǎng)膜血管增生，若是活動期無法自行消退可進展為瘢痕化，形成纖維機化膜，纖維機化膜牽拉視網(wǎng)膜形成褶皺，持續(xù)覆蓋整個晶體而致盲。由于ROP是可以防治的疾病，因此早期篩查和治療ROP，對降低新生兒致盲率有重要意義。

本研究中，早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的發(fā)生率為14.50%，表明淡澳大亞灣區(qū)早產(chǎn)兒ROP的發(fā)病率較高。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，胎齡 ＜ 32周、出生體質(zhì)量 ＜ 2 000 g、重度窒息、氧療時間長、極重度貧血、產(chǎn)婦有妊娠期糖尿病、有妊娠期高血壓均為早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的獨立危險因素。分析原因主要為，出生胎齡及出生體質(zhì)量越低，表明自身發(fā)育越不足，早產(chǎn)兒出生時視網(wǎng)膜神經(jīng)和血管發(fā)育越不成熟，越易受到外界各種有害物質(zhì)的侵害，導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)受損，繼而容易發(fā)生ROP[7]。新生兒窒息會影響腦部正常的供血和供氧，腦部血液瘀滯，使得視網(wǎng)膜血管出現(xiàn)阻塞，引起視網(wǎng)膜出血，使得ROP的發(fā)生率增加[8]。在早產(chǎn)兒出生后持續(xù)吸氧可抑制VEGF的生成，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管無法正常發(fā)育，現(xiàn)有血管退化，而在矯正胎齡32～34周時，由于相對缺氧，激活VEGF和IGF-1的生成，導(dǎo)致病理性視網(wǎng)膜血管異常增殖，從而發(fā)生ROP[9]。貧血導(dǎo)致的缺血、缺氧可通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1轉(zhuǎn)錄來誘導(dǎo)VEGF的分泌，促進形成發(fā)育異常的視網(wǎng)膜血管，導(dǎo)致ROP的發(fā)生[10]。此外，孕婦持續(xù)高血糖與高血壓狀態(tài)可對新生兒腦神經(jīng)血管造成壓迫，阻滯血液流動，造成器質(zhì)性損傷，引起ROP發(fā)生[11-12]。因此，應(yīng)持續(xù)監(jiān)測胎齡較小和低體質(zhì)量早產(chǎn)兒的生命體征，加強對其營養(yǎng)的補充，促進器官功能的早期發(fā)育，預(yù)防ROP發(fā)生；若新生兒窒息應(yīng)及時糾正缺氧情況，具體是可清理新生兒呼吸道，借助擠壓法清除口鼻咽喉黏液以及羊水，維持呼吸通暢，提高通氣質(zhì)量，并嚴(yán)格把控用氧指征，盡量縮短氧療時間；對貧血的患兒可以給予營養(yǎng)素補充，缺鐵性貧血患兒可及時補充鐵劑，對溶血性貧血患兒給予激素或者大劑量丙種球蛋白治療；而針對妊娠合并癥的孕婦應(yīng)用降壓藥物與胰島素藥物控制血壓及血糖，改善妊娠結(jié)局情況。

IGF-1是神經(jīng)細胞、肝細胞等多種細胞分泌的一種胰島素分子，新生血管的形成需要大量因子的參與，而IGF-1就是其中重要的因子，IGF-1是VEGF的正向調(diào)節(jié)因子，能激活VEGF誘導(dǎo)新生血管的形成，參與視網(wǎng)膜血管的發(fā)育和增生。IGF-1的減少可使視網(wǎng)膜血管生成減慢，影響視網(wǎng)膜正常發(fā)育，使得無血管區(qū)增大，引起視網(wǎng)膜缺氧，隨著持續(xù)低IGF-1，血管生長越少，視網(wǎng)膜缺氧也越嚴(yán)重，新生兒出現(xiàn)ROP的概率也明顯升高[13-14]。本研究中，與出生后第1周比，出生后第2～5周兩組新生兒血清IGF-1水平均升高，且出生后第1～5周陰性對照組均顯著高于ROP組，表明未合并ROP的早產(chǎn)兒IGF-1水平高于ROP患兒。IGF-1在胎兒期是宮內(nèi)發(fā)育的主要調(diào)控因子，出生后亦發(fā)揮著介導(dǎo)生長發(fā)育的主要作用，因早產(chǎn)兒組織器官發(fā)育尚不成熟，出生后隨著組織器官發(fā)育的成熟，其分泌IGF-1水平也升高，但是ROP患兒相較于早產(chǎn)兒器官組織處于嚴(yán)重抑制狀態(tài)，所以IGF-1分泌相對非ROP新生兒較為緩慢[15-16]。

綜上，胎齡＜32周、出生體質(zhì)量＜2 000 g、重度窒息、氧療時間長、極重度貧血、產(chǎn)婦有妊娠期糖尿病、有妊娠期高血壓均為早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的獨立危險因素，臨床應(yīng)針對上述危險因素積極采取針對性防治措施，此外，IGF-1與早產(chǎn)兒ROP的發(fā)生有關(guān)，臨床可對此進行進一步的探討，以預(yù)防ROP的發(fā)生。