姚玉成

（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，江蘇 連云港 222062）

1 問題的提出

當前，吸入劑藥品由于可快速到達呼吸道和肺部等病灶部位，吸收迅速，起效快[1]，且無口服藥品的胃腸道、肝臟首過效應，已成為呼吸道疾病，如哮喘、慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、呼吸道感染、肺囊性纖維化等疾病的首選療法之一，正在呼吸治療領域發(fā)揮著巨大優(yōu)勢。吸入制劑系指原料藥物溶解或分散于適宜介質(zhì)中，以氣溶膠或蒸氣形式遞送至肺部發(fā)揮局部或全身作用的液體或固體制劑[2]。吸入劑藥品作為一種藥械一體化的高端制劑產(chǎn)品，其良好的療效、巨大的市場需求越來越引起重視，然而，國內(nèi)吸入劑藥物市場幾乎為阿斯利康、勃林格殷格翰、葛蘭素史克等藥企所壟斷。為滿足國內(nèi)呼吸疾病等患者的用藥需求，提升吸入劑藥品可及性，降低國人用藥負擔，國內(nèi)藥企在吸入劑藥品的研發(fā)創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化方面進行了大量工作，眾多吸入劑藥品商業(yè)化大生產(chǎn)車間得以新建和改建，在GMP 合規(guī)及確保吸入劑藥品生產(chǎn)質(zhì)量的前提下，擴大吸入劑藥品產(chǎn)能，由于吸入劑藥品有自身的若干特有屬性，其生產(chǎn)車間布局方案也應該結合其生產(chǎn)特點，采取針對性的設計思路，本文對此作了一些思索和探討。

2 問題的分析

吸入劑藥品是通過呼吸道直接吸進肺部給藥，這種特殊的給藥途徑，決定了吸入劑藥品相比普通口服藥品有較特殊的質(zhì)量屬性[3]。例如，被微生物污染的吸入性藥品如果被患者吸入，很可能引起患者肺部二次感染；被顆粒異物污染的吸入性藥品，直徑大于5 μm 的污染顆粒易造成支氣管炎癥，直徑小于5 μm的污染顆?？蛇M入肺泡，引起肺纖維化，故吸入性藥品對微生物污染和顆粒污染的質(zhì)量控制要求相對OSD 口服固體制劑更加嚴格。

美國FDA 在21CFR §200.51 規(guī)定，所有含水的口腔吸入劑藥品應無菌[4]。中國藥典2020 版規(guī)定，“吸入噴霧劑和吸入液體制劑應為無菌制劑”[2]，非無菌的呼吸道吸入給藥制劑的微生物限度標準相比OSD 藥品要求更加嚴格；對于口腔吸入干粉劑而言，每1 g 供試品中需氧菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為200CFU，霉菌和酵母菌總數(shù)可接受的最大菌數(shù)為20CFU，且不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球，銅綠假單胞菌、耐膽鹽革蘭陰性菌；而對于OSD 藥品而言，分別只需控制在2000 和200CFU/g[5]。

歐盟GMP 附錄10 針對帶壓吸入氣霧劑的生產(chǎn)，也特別強調(diào)應盡可能注意減少生產(chǎn)時的微生物污染和微粒污染；吸入氣霧劑的產(chǎn)品或潔凈組件的暴露區(qū)域，應供應經(jīng)過濾的空氣，至少符合D 級潔凈環(huán)境要求，且應通過氣鎖間進入[6]?？紤]到中國藥典要求吸入氣霧劑和吸入液體制劑應為無菌制劑，故在氣霧劑生產(chǎn)車間設計時，如果產(chǎn)品不能進行最終滅菌，應滿足中國GMP非最終滅菌無菌藥品生產(chǎn)規(guī)范要求。對于無菌灌裝的暴露區(qū)域，應采取A 級潔凈環(huán)境保護，如果灌裝設備沒有采用隔離器或吹灌封等一體化、密閉化技術，為了有效防止染菌，灌裝間通常設置成“B+A”級潔凈環(huán)境，即B 級潔凈度背景下的A 級灌裝暴露區(qū)。

氣霧吸入劑的藥液配制，如果采用無菌物料進行無菌配制，配制時的暴露環(huán)境也應滿足A 級潔凈要求。如果是采用0.2 μm 最終除菌過濾工藝，配制間設計時，除菌過濾前的配制物料暴露環(huán)境為C 級潔凈度要求。

氣霧吸入劑用于儲存藥料的小瓶（罐）容器，如果直接采購“免洗免滅”的干凈無菌瓶（罐），則車間布局設計中可不再考慮洗瓶、瓶子滅菌等相關功能間和設備。如果供應商提供的是非無菌的瓶子，則車間設計時需要考慮瓶子滅菌間和滅菌設備，如果氣霧吸入劑容器不耐高溫滅菌、不耐輻射滅菌，例如塑料材質(zhì)的瓶（罐），可以采用環(huán)氧乙烷氣體滅菌法。在設計環(huán)氧乙烷滅菌房間時，應注意滅菌氣體的可燃可爆性、致畸性和殘留毒性。采用環(huán)氧乙烷滅菌時，應進行滅菌柜泄漏試驗，以確認滅菌腔室的密封性，并設計有專門的解析房間，滅菌后，可通過經(jīng)驗證的解析步驟，使殘留環(huán)氧乙烷和其他易揮發(fā)性殘留物消散，并對滅菌物品中的環(huán)氧乙烷殘留物和反應產(chǎn)物進行監(jiān)控，以證明其不超過規(guī)定的濃度，避免產(chǎn)生毒性[7]。

干粉吸入劑是根據(jù)粉體工程學原理而創(chuàng)立起來的新的劑型，它是將藥物微粉化后，經(jīng)特殊的給藥裝置，在吸入氣流作用下使藥物分散成粉霧狀進入呼吸道，發(fā)揮局部或全身治療作用。微粉化藥物系指藥物顆粒介于一定范圍的微細化粉狀藥物。根據(jù)呼吸道生理結構，為使藥物有效地分布或沉積在治療部位，藥物的粒度通常在1～7 μm[8]，可通過呼吸道直達肺部沉積。如果粒度過大，絕大部分會被被阻留在咽喉、呼吸道前端，很難進入肺部深層；如果粒度過小，會使藥物在肺部不能有效沉積，療效降低。對于混懸型氣霧劑，首先要進行藥物的微粉化處理。干粉吸入劑要想得到理想的干粉，對干粉顆粒的大小形態(tài)、流動性、吸濕性等都有很高要求，不僅要求干粉微粉化處理要細到一定程度，而且要求細粉粒度分布曲線盡量 窄。

考慮到吸入制劑中原料藥物粒度大小通常應控制在10 μm 以下，其中大多數(shù)應在5 μm 以下[2]，故在吸入劑生產(chǎn)車間設計時，需注意固體物料粉碎設備選型。固體粉末加工微粉化工藝有氣流粉碎法、噴霧干燥法等，常以氣流粉碎為主。氣流粉碎機又稱氣流磨、噴射磨或能流磨，采用拉瓦爾噴嘴（Laval nozzle）原理，對可壓流體的流動來說，如想讓氣流沿著管道軸線連續(xù)從亞音速加快至超音速，即始終保持速度增加，則管道應該先收縮后擴張，中間為最小截面，即喉道；這種形狀的管道稱為拉瓦爾噴管。氣流粉碎機利用超音速的高湍流氣流（300～500 m/s）的能量使固體顆粒相互產(chǎn)生沖擊、碰撞和摩擦，從而使固體物料發(fā)生微粉化粉碎。高速氣流即源自拉瓦爾噴嘴，將高壓氣體（為安全考慮，可選氮氣等惰性氣體）流噴出后迅速膨脹獲得。穩(wěn)定的高壓氣體（通常壓力可至1.2 MPa 左右）經(jīng)過濾干燥后，通過噴嘴高速噴射入粉碎腔，在多股高壓氣流的交匯點處固體粉料被反復碰撞、磨擦、剪切而粉碎，粉碎后的物料在風機抽力作用下運動至分級區(qū)，在高速旋轉(zhuǎn)的分級渦輪產(chǎn)生的強大離心力作用下，使粗細物料分離，符合粒度要求的細顆粒通過分級輪進入旋風分離器和除塵器收集，粗顆粒下降至粉碎區(qū)繼續(xù)粉碎，從而獲得微米級的細粉。

在設計干粉吸入劑生產(chǎn)車間時，考慮到中國藥典對非無菌的吸入性干粉的微生物限度相比，OSD產(chǎn)品要嚴格10 倍，微生物限度標準要求高，在干粉吸入劑車間藥粉物料直接暴露區(qū)域潔凈度設置方面，宜比OSD 車間要求更加嚴格。在藥廠生產(chǎn)車間設計時，為了增加吸入干粉劑產(chǎn)品和OSD 產(chǎn)品的生產(chǎn)靈活性，高效利用車間廠房，合理降低生產(chǎn)成本，生產(chǎn)廠房通?？梢圆捎寐?lián)合式、綜合化、多品種、多功能模式設計，考慮到兩者同為非無菌的固體制劑，對于產(chǎn)品屬性類似的品種生產(chǎn)而言，干粉吸入劑可以與OSD 生產(chǎn)車間進行有機整合，設計綜合制劑車間。

在制劑車間方案布局時，為降低污染和交叉污染的風險，應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設施和設備多產(chǎn)品共用的可行性。生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品或生物制品，必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開。生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統(tǒng)）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設施和設備。

對于評估可以共用廠房的藥品品種，采用綜合車間布局方案，既可以生產(chǎn)吸入干粉劑，又能夠生產(chǎn)OSD 藥品，可以顯著提升藥企廠房設施設備利用效率?？紤]到OSD 生產(chǎn)暴露區(qū)通常按D 級潔凈環(huán)境控制，為了有效防止干粉吸入劑產(chǎn)品生產(chǎn)時的微生物污染，宜將干粉吸入劑物料暴露環(huán)境與OSD 物料有所區(qū)別，潔凈區(qū)分區(qū)管控，干粉吸入劑暴露環(huán)境可以提升一級，按C 級潔凈環(huán)境控制。這樣可以防止兩者生產(chǎn)質(zhì)量方面的不利干擾，有效確保干粉吸入劑生產(chǎn)質(zhì)量，降低其微生物和顆粒污染的風險。對于干粉吸入劑生產(chǎn)中非暴露操作區(qū)，考慮到已經(jīng)可以有效避免吸入劑產(chǎn)品的微生物和微粒污染，這些非暴露的吸入劑藥品操作區(qū)可以與OSD 生產(chǎn)操作進行有效整合布局設計，在同一區(qū)域分不同操作間（物理隔斷）進行各自操作生產(chǎn)，既保證了干粉吸入劑和OSD 產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量，又高效地利用廠房建筑、設施設備，科學合理減低藥企生產(chǎn)成本。

3 示例說明

圖1 是吸入劑和口服固體制劑綜合車間布局示意圖，該綜合車間設計位于廠房建筑底層，可以用來生產(chǎn)膠（泡）囊型干粉吸入劑、氣霧吸入劑和口服固體制劑片劑膠囊等產(chǎn)品。在車間平面布局設計時，重點考慮了如下設計理念：車間內(nèi)三大“動線”合理化設計，即人員的進出路線、各種物料產(chǎn)品的處理轉(zhuǎn)移路線、氣流（室內(nèi)及相鄰房間的風的流動）路線，盡量減少因三大“動線”設計不合理而造成的藥品污染、交叉污染、混淆、差錯風險；確保高效操作、便于使用，各房間區(qū)域有機整合，重要操作間盡可能靠近外圍，人員在外走廊即可通過觀察窗近距離觀察內(nèi)部操作動態(tài)細節(jié)和工藝設備，便于觀察檢查，便于生產(chǎn)質(zhì)量可視化管理，增強廠房的可參觀性，提升藥企價值形象。

圖1 吸入劑和口服固體制劑綜合車間布局示意圖Fig.1 Schematic layout of comprehensive workshop falatior inhon &OSD medicinal products

該綜合車間總?cè)肆魍ㄟ^建筑南側(cè)門廳進出，車間總物流進出位于北側(cè)物料通道。在人流門廳處設置了男女總更房間、相應的盥洗室及參觀進出通道，布局要求進入車間人員必須先穿著干凈工作服（如白大褂等），便于車間的人員管控進出及衛(wèi)生管理。車間管理人員辦公室設計布局在總更衣后，車間管理人員與一線操作人員可以增加溝通交流機會，對車間生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制均裨益匪淺。否則，車間管理間設計在總更衣前，導致車間管理人員進入操作第一線時還要先更衣，車間一線操作員工向車間管理人員當面溝通交流還需先退更，無形中在雙方溝通之間設置了障礙，不利于車間基層藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作。

員工總更后，身著干凈的工衣，通過設計常用的環(huán)形內(nèi)走廊，便于消防疏散，不用借道即可打通進入各自潔凈區(qū)、包裝間等通道，方便員工進入各自工作區(qū)（間），并可以有效管控各潔凈區(qū)、包裝間入口處環(huán)境衛(wèi)生。衛(wèi)生間在布局設計時應盡量放在總更前，不要出現(xiàn)員工穿工作服上衛(wèi)生間的情況。洗衣間也宜就近布局在更衣區(qū)附近，方便洗衣、收發(fā)衣。

考慮到干粉吸入劑與口服固體制劑同屬于非無菌的固體制劑，將產(chǎn)品屬性類似的這兩種劑型的生產(chǎn)區(qū)域（房間）進行有效整合，布局設計成組合式的潔凈生產(chǎn)區(qū)，人員在其潔凈區(qū)入口人凈用室，脫掉外圍工作服，穿D 級潔凈服進入D 級區(qū)，可以從事OSD物料暴露區(qū)域的生產(chǎn)操作，考慮到流化床需要布局其送熱風用空調(diào)輔機，為了便于流化床設備清爽布局安裝，減少潔凈區(qū)噪音，可將流化床房間布局靠近空調(diào)機房，將用于流化床的空調(diào)輔機安裝在空調(diào)機房內(nèi)，空調(diào)機房布局設計有專用進出通道，讓空調(diào)機房維修、檢查人員可以不再經(jīng)過車間總更區(qū)即可進出，盡量減少對車間正常生產(chǎn)的干擾妨礙。

D 級潔凈區(qū)員工如果要從事干粉吸入劑物料暴露區(qū)域的生產(chǎn)操作，可以進行套更，再穿上C 級潔凈服，進入C 級潔凈區(qū)，從事膠（泡）囊型干粉吸入劑的物料氣流粉碎、總混、膠囊充填、泡囊充填等操作。通常，房間潔凈度等級要求越嚴，其空調(diào)能耗相應越高，為了合理降低潔凈區(qū)空調(diào)運維成本，潔凈室（區(qū)）潔凈度設置不宜一味“高配”，在滿足GMP規(guī)范的前提下，宜盡量縮小各潔凈區(qū)的面積，能在低一級潔凈區(qū)操作的盡量不要設計在高一級潔凈區(qū)，可以在普通區(qū)即可進行的生產(chǎn)操作同理也不宜“高配”設計在潔凈區(qū)。干粉吸入劑經(jīng)過膠（泡）囊充填密封后，沒有了干粉藥料直接暴露風險，宜及時轉(zhuǎn)移出C級區(qū)，減少C 級潔凈區(qū)面積，在D 級潔凈區(qū)進行暫存、內(nèi)包等操作。對于干粉吸入劑一些輔助性的功能間，例如用于C 級區(qū)工器具的清洗間、工器具存放間、潔具（拖把抹布）的清洗存放間、C 級潔凈服的洗衣整衣間，均可與D 級區(qū)相應功能間共用整合，既不影響產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量，便于生產(chǎn)操作，又有效降低C 級潔凈區(qū)面積。

另外，綜合生產(chǎn)車間內(nèi)部布局了非最終滅菌無菌氣霧吸入劑車間，考慮到與固體制劑生產(chǎn)質(zhì)量屬性差異較大，其潔凈區(qū)采用單獨的布局，設置獨立的潔凈區(qū)進出人物流通道。該車間灌裝機設備選型沒有采用隔離器或吹灌封技術，灌裝間采用傳統(tǒng)“B+A”級潔凈環(huán)境設計；該車間設計為采用免洗免滅的無菌潔凈瓶子，故沒有布局設計瓶子容器、密封件的清洗、滅菌間。如布局圖所示，灌裝機“上瓶處”為騎墻式設計，墻一側(cè)是灌裝間，墻另一側(cè)是上瓶間。將預滅菌的瓶子從包裝袋內(nèi)脫包送入灌裝機，采用無接觸轉(zhuǎn)移NTT（Non-Touch-Transfer）方式，將無菌的瓶子在C 級背景下的A 級環(huán)境條件下脫包擠入B 級背景下的A 級環(huán)境條件下進行灌裝密封。氣霧吸入劑的配液工序設置成C 級區(qū)，配制好的料液通過0.2 μm除菌過濾后進入灌裝機無菌灌裝。為了便于外包操作管理，高效利用外包房間，將氣霧吸入劑外包裝、干粉吸入劑外包裝、口服固體制劑外包裝房間，就近統(tǒng)一布局在靠近廠房總物流通道附近，并進行了有機整合，各品種包裝線可根據(jù)實際占用面積大小情況進行靈活擴展調(diào)整。

考慮到物料稱量取樣操作的相似性，在廠房總物流通道附近布局設計了集中的稱量取樣潔凈區(qū)，該潔凈區(qū)內(nèi)設置了2 個原輔料稱量間，1 個原輔料取樣間，1 個內(nèi)包材取樣間，均采用C 級潔凈環(huán)境。對于車間生產(chǎn)需要的非無菌原輔料可以通過在這個集中的稱配中心進行稱量包裝密封好后，配送至各使用操作點，在各使用點投料時復核一下毛重皮重即可，無需在各原輔料使用現(xiàn)場開口稱量，減少了生產(chǎn)現(xiàn)場的粉塵污染，降低了潔凈室面積，防止了稱量設備的重復浪費。

為了降低藥品直接暴露環(huán)境下的污染風險，在車間空調(diào)送回排風系統(tǒng)設計時要注意氣流受控，讓潔凈的氣流（風）吹向干凈物品物料，讓無菌的氣流（風）吹向無菌物品物料，不讓不潔凈的氣流（風）吹向干凈物品物料，不讓非無菌的氣流（風）吹向無菌物品物料，已受污染的臟氣流應盡快流出潔凈室，盡量縮小臟空氣在室內(nèi)的擴散范圍，盡量縮短臟氣流在室內(nèi)的滯留時間。在具體的潔凈室設計時，不僅要重視相鄰房間之間的氣流流向，還需特別重視室內(nèi)風向，高潔凈級別的空氣可以流向低潔凈級別，干凈區(qū)域的空氣可以流向臟區(qū)，反之則不可。該綜合車間有粉塵暴露擴散風險的操作間，如原輔料稱量、原輔料取樣、原輔料粉碎等，配備防塵、捕塵裝置設施設備，如DFB（Downflow Booth）步入式負壓稱量罩等，可以有效防止粉塵擴散污染。

圖2 圖1 的局部放大圖（非最終滅菌無菌吸入劑生產(chǎn)區(qū)平面布置圖）Fig.2 Local enlargement of Fig.1（sterile inhalation aerosol production area）

4 結束語

吸入劑藥物由于可以直達患者呼吸道、肺部病灶，與其他給藥方式相比，在呼吸系統(tǒng)疾病治療和預防領域大有可為，前景廣闊。當然，由于吸入劑藥品特殊的用藥方式，也決定了其有較高技術壁壘。作為藥械一體化的高端制劑，要考慮不同患者吸入始終保持良好的遞送劑量均一性，在規(guī)模化生產(chǎn)中，考慮到每次吸入的劑量通常很小，患者每次吸入的有效藥物成分通常在微克級，故對裝量誤差控制的要求更加嚴格，還要特別重視減少微生物、微粒的污染。因此，吸入劑的批量化生產(chǎn)，極易出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的波動、極容易出現(xiàn)藥品質(zhì)量的波動，故設計人員應該熟悉生產(chǎn)工藝和設備才能精心設計出符合GMP 規(guī)范的吸入劑生產(chǎn)車間。