劉義，秦乃姍，馬明明，王祥鵬，張耀峰，王霄英*

1.北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，北京 100034；2.北京賽邁特銳醫(yī)學(xué)科技有限公司，北京 100011；*通信作者 王霄英wangxiaoying@bjmu.edu.cn

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，基于影像學(xué)檢查對(duì)病灶準(zhǔn)確分類和定位對(duì)于后續(xù)制訂臨床治療方案至關(guān)重要[1-2]。在臨床工作中，乳腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）因其敏感性高而廣泛用于乳腺癌的定性及分類[3-5]。

乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）提供乳腺癌影像描述的標(biāo)準(zhǔn)化詞匯，有利于影像科醫(yī)師準(zhǔn)確地描述腫瘤的影像表現(xiàn)[6]。BI-RADS首先將病灶分為腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化，然后再分別使用不同的影像特征對(duì)病灶進(jìn)行描述。在實(shí)際工作中評(píng)估病灶影像分類是首要且至關(guān)重要的步驟，而目前通常依賴于影像科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行分類，觀察者間一致性欠佳。對(duì)乳腺病灶進(jìn)行自動(dòng)分類可以消除觀察者間的主觀差異性，提高可重復(fù)性。然而，腫塊樣強(qiáng)化及非腫塊樣強(qiáng)化間缺乏明確的界值，因此構(gòu)建病灶自動(dòng)分類模型具有很大的挑戰(zhàn)性。近年來(lái)，深度學(xué)習(xí)方法已經(jīng)成為用于圖像分割及分類的重要工具[7-10]。

本研究旨在訓(xùn)練深度學(xué)習(xí)模型，期望能用來(lái)可靠地對(duì)乳腺病灶進(jìn)行分類，進(jìn)而有利于后續(xù)病灶特征模型分析，并將結(jié)果自動(dòng)接入結(jié)構(gòu)化報(bào)告系統(tǒng)中，實(shí)現(xiàn)在臨床工作中自動(dòng)報(bào)告乳腺M(fèi)R圖像上強(qiáng)化病灶形態(tài)分類及特征描述，有利于臨床制訂精準(zhǔn)化的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)選擇2013年1月8日—2016年10月21日在北京大學(xué)第一醫(yī)院行乳腺DCE-MRI檢查的290例患者共375個(gè)病灶，其中207例有1個(gè)病灶，81例2個(gè)病灶；2例3個(gè)病灶，均為女性，年齡25～82歲，平均（48.2±52.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均在相同的MRI方案下完成掃描的圖像，完成所有序列檢查并且圖像質(zhì)量合格；②病理結(jié)果（活檢或手術(shù)）為惡性病變；③未接受手術(shù)、化療、放療等任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①乳腺癌根治切除術(shù)后；②假體植入術(shù)后；③圖像不全或圖像質(zhì)量不合格。本研究獲得北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)〔2019（170）〕，按照北京大學(xué)第一醫(yī)院人工智能（AI）模型訓(xùn)練規(guī)范執(zhí)行研究方案。

1.2 用例定義 根據(jù)本單位AI訓(xùn)練管理方法，首先定義研發(fā)乳腺M(fèi)R圖像上強(qiáng)化病灶形態(tài)分類模型的用例。包括模型的ID、臨床問(wèn)題、場(chǎng)景描述、模型在實(shí)際工作中的調(diào)用流程、模型輸入輸出數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)等。AI模型返回結(jié)果為腫塊、非腫塊樣強(qiáng)化、不確定。分類模型預(yù)測(cè)結(jié)果返回到結(jié)構(gòu)化報(bào)告中的“病灶列表”模塊（圖1）。

圖1 本研究流程

1.3 圖像采集 采用GE SIGNA EXCITE 3.0T MR系統(tǒng)，使用標(biāo)準(zhǔn)八通道乳腺線圈?；颊呷「┡P位，2個(gè)乳房均位于線圈腔內(nèi)。乳腺M(fèi)RI掃描序列包括軸位T1WI、T2WI-fs、DWI及DCE，DCE掃描參數(shù)：TR 4.53 ms，TE 1.66 ms，反轉(zhuǎn)角90°，矩陣384×384，層厚2.4 cm，層間距1.2 cm。靜脈注射釓對(duì)比劑0.1 mmol/kg，注射速度2 ml/s，使用15 ml生理鹽水沖管。注射同時(shí)開始掃描，連續(xù)掃描9個(gè)期相。

1.4 數(shù)據(jù)處理 使用Python的dicom2nii包將圖像由DICOM格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式。使用本單位既往訓(xùn)練的3D分割模型分割乳房和其中明顯異常強(qiáng)化的病灶[11]，共獲得375個(gè)明顯強(qiáng)化病灶。由2位影像科醫(yī)師（醫(yī)師1為具有27年工作經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師，醫(yī)師2為具有5年工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師）共同根據(jù)BI-RADS第5版的乳腺病變分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類[12]，①腫塊：占位效應(yīng)；②非腫塊樣強(qiáng)化：一定范圍內(nèi)的強(qiáng)化。對(duì)于某些病例的分類結(jié)果存在分歧，則由2位醫(yī)師協(xié)商后作出最終分類。

1.5 分類模型的構(gòu)建及訓(xùn)練 硬件為GPU NVIDIA Tesla P100 16G，軟件包括Python3.6、Pytorch 0.4.1、Opencv、Numpy、SimpleITK。使用Adam作為優(yōu)化器[9]。

本研究基于MedicalNet權(quán)重構(gòu)建深度學(xué)習(xí)網(wǎng)絡(luò)[13]。運(yùn)用遷移學(xué)習(xí)方法，凍結(jié)編碼器權(quán)重進(jìn)而提取圖像特征。保留編碼器部分，將網(wǎng)絡(luò)的解碼器部分（反卷積部分）替換為卷積層+全連接層作為分類結(jié)構(gòu)。本模型構(gòu)建使用的分類卷積層共4層結(jié)構(gòu)，即：①池化層（步幅為2）；②卷積層（卷積核大小為3、數(shù)量為512）；③池化層（步幅為2）；④卷積層（卷積核大小為3、數(shù)量為512）。分類的全連接層由128個(gè)神經(jīng)元構(gòu)成，對(duì)圖像特征進(jìn)行組合分類，最后結(jié)果通過(guò)softmax函數(shù)計(jì)算輸出分類數(shù)組。

將375個(gè)病灶按照8∶1∶1隨機(jī)分為訓(xùn)練集[n=297，平均年齡（49.4±52.0）歲]、調(diào)優(yōu)集[n=39，平均年齡（53.4±55.2）歲]和測(cè)試集[（n=39，平均年齡（43.5±45.5）歲]。輸入圖像設(shè)置為自動(dòng)窗寬窗位，圖像大小為224×224，輸出數(shù)據(jù)為模型分類預(yù)測(cè)結(jié)果。圖像擴(kuò)增方法包括平移、旋轉(zhuǎn)、隨機(jī)噪聲等。使用MedNet網(wǎng)絡(luò)，主要參數(shù)：批量大?。╞atch_size）=150，循環(huán)次數(shù)（num_ epochs）=300，學(xué)習(xí)率（learning_rate）=0.000 05。

1.6 模型評(píng)價(jià) 對(duì)于乳腺病變分類模型，使用混淆矩陣評(píng)價(jià)其分類準(zhǔn)確程度，并計(jì)算準(zhǔn)確率、錯(cuò)誤率、敏感度、特異度、精確度、F1評(píng)分。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件，使用Kolmogorove Smirnov檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，二分類結(jié)果以混淆矩陣表示；計(jì)算乳腺病變分類模型分類的準(zhǔn)確率、錯(cuò)誤率、敏感度、特異度、精確度，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)腫塊劃分的一致性 2位醫(yī)師對(duì)乳腺病灶腫塊與非腫塊劃分的初始一致性為0.917（344/375）。對(duì)于31例分類存在分歧的數(shù)據(jù)，由2位醫(yī)師協(xié)商后作出最終分類。

2.2 測(cè)試集數(shù)據(jù) 測(cè)試集數(shù)據(jù)的體積及三維徑線大小見表1。腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化病例的三維徑線（左右、前后、上下）及體積差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。

表1 乳腺病變分類體積及三維徑線（±s）

表1 乳腺病變分類體積及三維徑線（±s）

病變分類例數(shù)體積（cm3）三維徑線（mm）左右前后上下腫塊 26 28.85±20.61 25.97±13.85 26.76±16.97 26.61±12.75 26.40±16.61 t值 0.249 0.793 ?1.238 0.062非腫塊樣強(qiáng)化13 27.62±22.93 23.51±13.46 31.24±14.93 P值0.804 0.430 0.219 0.951

2.3 模型評(píng)估 乳腺病變分類模型對(duì)測(cè)試集數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的混淆矩陣和統(tǒng)計(jì)效能見表2、3。測(cè)試集39個(gè)數(shù)據(jù)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為0.87。將乳腺病變分為腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化的敏感度為0.96，特異度為0.69，精確度為0.86，F(xiàn)1值為0.91。圖2、3顯示乳腺病變分類模型預(yù)測(cè)結(jié)果，其中圖2為腫塊型乳腺病變的預(yù)測(cè)結(jié)果，圖3為非腫塊樣強(qiáng)化型乳腺病變的預(yù)測(cè)結(jié)果。

圖2 女，42歲，乳腺惡性腫塊。2位放射科醫(yī)師和乳腺病變分類模型均將病變確定為腫塊。A.原始圖像，左乳外象限片狀明顯強(qiáng)化區(qū)，形態(tài)不規(guī)則，邊緣不規(guī)則，周圍可見索條；B.對(duì)雙側(cè)乳腺進(jìn)行分割；C.對(duì)病灶進(jìn)行識(shí)別；D.分割后的病灶

圖3 女，39歲，乳腺惡性腫塊。2位放射科醫(yī)師和乳腺病變分類模型均將病變確定為非腫塊樣強(qiáng)化。A.原始圖像，左乳外象限片狀明顯強(qiáng)化區(qū)，形態(tài)不規(guī)則，邊緣不規(guī)則，周圍可見索條；B.對(duì)雙側(cè)乳腺進(jìn)行分割；C.對(duì)病灶進(jìn)行識(shí)別；D.分割后的病灶

表2 乳腺病變分類模型預(yù)測(cè)結(jié)果（個(gè)）

測(cè)試集中1例腫塊病例模型預(yù)測(cè)成非腫塊樣強(qiáng)化（圖4A、B）。另外4例非腫塊樣強(qiáng)化病例模型預(yù)測(cè)成腫塊，其中1例典型病例見圖4C、D。

圖4 分類模型預(yù)測(cè)錯(cuò)誤病例。A、B.乳腺惡性腫塊病例，2位放射科醫(yī)師將病變確認(rèn)為腫塊，分類模型將病變確定為非腫塊樣強(qiáng)化；C、D.乳腺惡性腫塊病例，2位放射科醫(yī)師將病變確認(rèn)為非腫塊樣強(qiáng)化，分類模型將病變確定為腫塊

3 討論

3.1 構(gòu)建乳腺病變分類模型的必要性 乳腺M(fèi)RI敏感性高，是乳腺癌臨床定性及分類的重要方法。隨著乳腺M(fèi)RI的廣泛應(yīng)用，為了規(guī)范乳腺M(fèi)RI報(bào)告，美國(guó)放射學(xué)會(huì)于2013年提出BI-RADS，進(jìn)一步規(guī)范乳腺病變的組織結(jié)構(gòu)及強(qiáng)化特征，為影像科醫(yī)師及臨床醫(yī)師間的溝通提供便利。BI-RADS將乳腺病灶分為腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化。腫塊指具有占位效應(yīng)的三維病變；非腫塊樣強(qiáng)化指不具有腫塊樣強(qiáng)化特征的病變，形態(tài)學(xué)方面從分布特征和內(nèi)部強(qiáng)化方式描述。非腫塊樣強(qiáng)化病變分布松散，病灶間夾雜著正常的纖維腺體及脂肪組織，臨床上有時(shí)不能觸及明確的腫塊，不利于臨床外科診斷。腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化對(duì)規(guī)范影像報(bào)告用語(yǔ)極為重要，不同類型使用的專業(yè)用語(yǔ)不同，進(jìn)而有利于影像科醫(yī)師及臨床醫(yī)師間的有效溝通；對(duì)于臨床后續(xù)治療也有很大幫助，有利于進(jìn)一步對(duì)病變進(jìn)行分子分型，選擇不同的治療方式。

臨床工作中，放射科醫(yī)師根據(jù)自身經(jīng)驗(yàn)對(duì)乳腺病變進(jìn)行分類，進(jìn)而描述病變的影像特征，這很大程度上取決于醫(yī)師的專業(yè)知識(shí)，主觀一致性較差[14]。此外，影像科醫(yī)師還受到身體疲勞程度、工作環(huán)境變化及諸多其他因素的影響，均會(huì)最終影響影像報(bào)告的準(zhǔn)確性。為了提高乳腺M(fèi)RI報(bào)告的準(zhǔn)確性，本研究使用深度學(xué)習(xí)方法建立乳腺病變分類模型，為后續(xù)乳腺病變特征描述及置入乳腺M(fèi)RI結(jié)構(gòu)式報(bào)告作準(zhǔn)備。

3.2 乳腺分類深度學(xué)習(xí)模型的優(yōu)勢(shì)及結(jié)果分析 與傳統(tǒng)方法相比，深度學(xué)習(xí)模型的主要優(yōu)勢(shì)在于它能夠以數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方式提取具有高度代表性的特征。有研究構(gòu)建乳腺癌的分類模型并評(píng)估模型的效能[15-17]。然而，目前尚沒有研究基于深度學(xué)習(xí)的方法，以臨床置入結(jié)構(gòu)式報(bào)告為目的構(gòu)建乳腺病變的分類模型。本研究構(gòu)建乳腺病灶二分類模型并驗(yàn)證模型的效能，結(jié)果表明模型的準(zhǔn)確率較高，測(cè)試集的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率為0.87，敏感度為0.96，特異度為0.69，精確度為0.86，F(xiàn)1值為0.91，與Zhou等[18]使用3D深度學(xué)習(xí)模型構(gòu)建乳腺癌分類及定位模型的效能相似。最終將模型預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)接入到結(jié)構(gòu)化報(bào)告中，不僅能減輕醫(yī)師的工作強(qiáng)度、縮短報(bào)告時(shí)間，還能提高乳腺病變分類評(píng)估的一致性。此外，為后續(xù)構(gòu)建乳腺病變特征分類模型做準(zhǔn)備。

對(duì)乳腺病變分類模型驗(yàn)證的結(jié)果顯示，測(cè)試集中有1例腫塊病例模型預(yù)測(cè)成非腫塊樣強(qiáng)化，其原因主要是該病例中的腫塊形態(tài)不規(guī)則，病灶周圍有長(zhǎng)毛刺及短毛刺，因此被模型誤認(rèn)為非腫塊樣強(qiáng)化。另外有4例非腫塊樣強(qiáng)化病例模型預(yù)測(cè)成腫塊，主要原因是病例中的非腫塊樣強(qiáng)化病灶中形態(tài)欠規(guī)則，但邊緣尚光整，無(wú)明顯長(zhǎng)毛刺，模型誤把形態(tài)規(guī)則的明顯強(qiáng)化區(qū)認(rèn)為腫塊。后續(xù)可以通過(guò)分析原因修正錯(cuò)誤，反饋給模型，進(jìn)一步優(yōu)化模型，增加效能；此外，還可以增大樣本量，進(jìn)一步增加模型的效能，尤其是提高模型對(duì)于不規(guī)則腫塊及非腫塊樣強(qiáng)化中的形態(tài)較規(guī)則的明顯強(qiáng)化區(qū)的預(yù)測(cè)效能。

3.3 本研究的局限性 首先，本研究是小樣本回顧性研究，數(shù)據(jù)來(lái)源單一（同一個(gè)單位）、常規(guī)掃描參數(shù)相似，因此預(yù)測(cè)結(jié)果具有一定的局限性，后續(xù)需要進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心臨床研究，才能達(dá)到更高、更客觀的乳腺病灶分類預(yù)測(cè)效能。其次，本模型未對(duì)識(shí)別病變?cè)敿?xì)特征進(jìn)行訓(xùn)練，如腫塊部位、大小、形態(tài)、邊緣、信號(hào)、強(qiáng)化特征及時(shí)間信號(hào)曲線；非腫塊樣強(qiáng)化的部位、分布、范圍、信號(hào)、強(qiáng)化特征及時(shí)間信號(hào)曲線。本研究構(gòu)建的模型只能進(jìn)行乳腺病變的初步分類（腫塊或非腫塊樣強(qiáng)化）。這些病變的詳細(xì)特征分類模型將作為本團(tuán)隊(duì)下一步的研究任務(wù)，構(gòu)建模型并驗(yàn)證效能，將這些功能進(jìn)行整合，最終植入的乳腺M(fèi)RI結(jié)構(gòu)式報(bào)告，實(shí)現(xiàn)全流程的自動(dòng)化。最后，本研究模型的臨床價(jià)值尚未進(jìn)行評(píng)價(jià)，這也是后續(xù)研究必不可少的一部分，即后續(xù)對(duì)該模型進(jìn)行臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，以了解影像醫(yī)師對(duì)模型的認(rèn)可情況，收集醫(yī)師的反饋意見，不斷優(yōu)化模型，最終實(shí)現(xiàn)本模型的真正臨床價(jià)值[19-20]。

總之，基于深度學(xué)習(xí)訓(xùn)練乳腺M(fèi)RI病變的分類模型具有較高的分類效能，為后續(xù)構(gòu)建乳腺病灶特征分類模型做準(zhǔn)備，在經(jīng)過(guò)更多驗(yàn)證和迭代后，最終置入乳腺M(fèi)RI結(jié)構(gòu)式報(bào)告，實(shí)現(xiàn)全流程的自動(dòng)化，最大化地提高影像科工作效能。