袁建樹 潘蘇琦 王驥 蘭碧菲

翼狀胬肉是眼科常見疾病，輕者影響眼球美觀,重者常遮蓋瞳孔,降低視力,對(duì)日常生活造成一定影響。目前臨床多采用手術(shù)切除治療,但術(shù)后仍具有較高的復(fù)發(fā)率。采用阿瓦斯汀(Avastin)注射治療翼狀胬肉雖取得了一定的療效，但經(jīng)全身吸收后常引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。本研究采用Avastin滴眼液局部治療翼狀胬肉，探討Avastin在翼狀胬肉治療中的藥動(dòng)學(xué)變化,初步確定最低安全有效濃度;并探討不同濃度下Avastin滴眼液對(duì)翼狀胬肉的治療效果,為臨床治療提供更加安全有效的治療方法?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年2月至2020年7月醫(yī)院收治的翼狀胬肉患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性翼狀胬肉診斷標(biāo)準(zhǔn)，單眼患病，行胬肉切除術(shù),6個(gè)月內(nèi)無(wú)眼部手術(shù)史。排除:翼狀胬肉復(fù)發(fā)患者;伴有角結(jié)膜炎、瞼球粘連、葡萄膜炎等眼表疾病史;合并嚴(yán)重心腦血管疾病史;妊娠期或哺乳期婦女。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。按隨機(jī)數(shù)字表法分為Ⅱ、Ⅲ和對(duì)照組,各50例,4組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般資料比較

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合原發(fā)性翼狀胬肉臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)6個(gè)月內(nèi)無(wú)眼部手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他免疫性疾病、惡性腫瘤或病歷資料不全者。(2)伴有角結(jié)膜炎、葡萄膜炎等眼部疾病患者。

1.3方法

1.3.1手術(shù)方法 所有患者均采取手術(shù)切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞治療,術(shù)眼表面麻醉后,使用2%利多卡因作球結(jié)膜下浸潤(rùn)麻醉,顯微鏡下分離胬肉頭頸部,自胬肉頭部沿切口范圍作淺表角膜切除，直至鞏膜緣。潛行分離纖維血管組織與鞏膜組織,沿翼狀胬肉頸體部外緣1mm處橫向切開結(jié)膜至胬肉終端，分離球結(jié)膜與翼狀胬肉體部,徹底切除胬肉組織;分離結(jié)膜約4mm×5mm直至角膜處,剪下帶角膜緣干細(xì)胞的結(jié)膜瓣并將其平鋪于鞏膜表面，并縫合胬肉切除處。

1.3.2藥物治療 分別配置0.15、0.5及1.5mg/ml的Avastin滴眼液，分別于術(shù)前3d用于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組,2滴/次,3次d。術(shù)后對(duì)照組使用0.1%氟米龍和0.5%左氧氟沙星滴眼液,2滴/次,3次d,連續(xù)使用4周。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ在對(duì)照組基礎(chǔ)上分別加用0.15、0.5、1.5 mg/mL的Avastin滴眼液,2滴/次,3次/d,連續(xù)使用4周。

1.3.3Avastin治療組術(shù)前4 g/L鹽酸奧布卡因滴眼液(倍諾喜)表面麻醉avastin注射液(100 mg/4mL,美國(guó)Genenteeh公司),以1mL B-D針頭,avastin1.25mg/0.05mL注射到胬肉頸、體部表層下,盡量避免藥液廣泛進(jìn)入健康結(jié)膜或注射過(guò)深。注射后用典必殊眼膏包扎注射眼,回家后點(diǎn)典必殊眼藥水。術(shù)后氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼至少1周,4次/d。

1.4療效評(píng)價(jià)

根據(jù)翼狀胬肉復(fù)發(fā)的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將臨床療效分為4級(jí),0級(jí):手術(shù)部位與正常組織無(wú)明顯區(qū)別;1級(jí):手術(shù)部位鞏膜上存在正常血管組織,但周圍并無(wú)纖維血管增生;2級(jí):手術(shù)部位鞏膜上存在纖維增生,但未侵入角膜;3級(jí):手術(shù)部位鞏膜上存在纖維血管增生,且侵入角膜?？傆行?(0級(jí)+1級(jí))/總例數(shù)×100%,復(fù)發(fā)率=(2級(jí)+3級(jí))/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1藥動(dòng)學(xué)指標(biāo) 術(shù)中分別收集Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組切除的胬肉組織和患者靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定胬肉組織和靜脈血Avastin含量及胬肉組織中VEGF含量。根據(jù)優(yōu)化指數(shù)G=(A-B)/C確定安全有效濃度，A：胬肉組織中Avastin含量；B：靜脈血中Avastin含量；C：胬肉組織中VEGF含量，G值越大，表明篩選指標(biāo)越好，最大G值對(duì)應(yīng)的Avastin濃度為安全有效濃度。

1.5.2藥效學(xué)指標(biāo) 分別于用藥前和術(shù)后1、3、12個(gè)月觀察4組眼壓、視力等眼部情況，并于術(shù)后12個(gè)月觀察4組干細(xì)胞移植片以及眼痛、畏光、結(jié)膜充血等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

2 結(jié)果

2.1藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

3組優(yōu)化指數(shù)G差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=2038.0，P<0.05)，Ⅱ組優(yōu)化指數(shù)G最高(P<0.05)，選取濃度為0.5mg/mL的Avastin滴眼液作為最低有效治療濃度。見表2。

表2 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

2.24組臨床療效比較術(shù)后12個(gè)月，Ⅰ組總有效率和復(fù)發(fā)率與對(duì)照組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；Ⅱ、Ⅲ組總有效率顯著高于I組和對(duì)照組(P均<0.05)，復(fù)發(fā)率明顯低于I組和對(duì)照組(P均<0.05)，II組與III組總有效率和復(fù)發(fā)率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較

2.34組不良反應(yīng)比較

隨訪12個(gè)月，4組干細(xì)胞移植片均存活良好,無(wú)脫落情況，術(shù)后1周Ⅱ組中有3例出現(xiàn)眼痛、畏光結(jié)膜水腫癥狀,其他3組無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

翼狀胬肉的發(fā)生是因?yàn)榛颊叩慕悄ぞ壗M織發(fā)生一定改變，比如在日光和風(fēng)沙等不良環(huán)境刺激，從而加大血管的通透性和干細(xì)胞的增殖，使分化調(diào)節(jié)的屏障作用被大大降低，進(jìn)而發(fā)展成翼狀胬肉。如果對(duì)翼狀胬肉進(jìn)行單一性的手術(shù)治療，會(huì)大大增加復(fù)發(fā)率，Avastin是抗VEGF的藥物之一，對(duì)翼狀胬肉患者進(jìn)行濃度最佳的治療可在臨床上增加治療的有效結(jié)果。

手術(shù)切除是目前治療翼狀胬肉的主要方式，但術(shù)后仍有約40%的復(fù)發(fā)率。即使聯(lián)合自體球結(jié)膜移植或角膜緣干細(xì)胞移植治療復(fù)發(fā)率仍較高。纖維血管慢性增生是翼狀胬肉的病理特征，其發(fā)生發(fā)展都需要新生血管的參與，阻斷新生血管生成是治療翼狀胬肉的關(guān)鍵。有研究顯示，翼狀胬肉組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)呈高表達(dá)，由此推測(cè)，VEGF可能在翼狀胬肉的進(jìn)展中發(fā)揮直接作用。Avastin是抗VEGF藥物之一，屬于重組人源化單克隆IgG1抗體，是近年來(lái)出現(xiàn)的新型血管生成靶向治療藥物，可與VEGF-A結(jié)合，阻斷VEGF的生物活性，從而阻斷血管生成。目前Avastin已被用于治療新生血管性青光眼、增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變等疾病，用于治療翼狀胬肉的研究也逐漸開展。

本研究通過(guò)手術(shù)切除聯(lián)合自體角膜緣干細(xì)胞治療翼狀胬肉，一方面使用安全，另一方面可重建手術(shù)區(qū)域的角膜屏障，防止新生血管進(jìn)入角膜創(chuàng)面，初步降低復(fù)發(fā)的可能性。術(shù)后將不同濃度的Avastin滴眼液局部用于患者，結(jié)果表明適宜濃度的Avastin滴眼液在治療翼狀胬肉方面療效確切，可減少?gòu)?fù)發(fā)率。本研究通過(guò)追蹤患者術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)，隨著濃度的增高，不良反應(yīng)開始出現(xiàn)，藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)顯示，1.5mg/mL的滴眼液在胬肉組織中的濃度略高于0.5mg/mL滴眼液，但血液中的濃度明顯高于0.5mg/mL滴眼液，這可能是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的原因。綜上所述，0.5mg/ml的滴眼液治療效果好，無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生，與藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果一致，充分表明了試驗(yàn)的可行性、有效性及安全性，此濃度下Avastin滴眼液可用于治療翼狀胬肉。