趙怡凡，馬增友，秦 歌，孟碟方，彭 輝

（福建農(nóng)林大學(xué)動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，福建福州 350002）

酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（Tyrosine 3-Monooxygenase/Tryptophan 5-Monooxyge nase Activation Protein，YWHA）家族廣泛表達(dá)于真核生物中，該蛋白家族在哺乳動(dòng)物中有酪氨酸3-單加氧酶/ 色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（YWHAB）、酪氨酸3-單加氧酶/ 色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（YWHAG）、酪氨酸3-單加氧酶/ 色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（YWHAQ）、酪氨酸3-單加氧酶/色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（YWHAH）、酪氨酸3-單加氧酶/ 色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（YWHAZ）、酪氨酸3-單加氧酶/ 色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（YWHAE）和酪氨酸3-單加氧酶/ 色氨酸5-單加氧酶激活蛋白（SFN）7 個(gè)成員，不同亞型可以與相同的配體結(jié)合，因此該家族蛋白的功能在某種程度上有相似性。YWHA 蛋白是一個(gè)高度保守的同源蛋白家族，由不同基因編碼。研究表明YWHA 蛋白可以與靶蛋白的磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，如激酶、磷酸酶、跨膜受體、轉(zhuǎn)錄因子等，通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)和生物化學(xué)方法已經(jīng)檢測(cè)到200 多種可能與YWHA 蛋白相互作用的蛋白質(zhì)，這些蛋白參與調(diào)控細(xì)胞周期、信號(hào)傳導(dǎo)、應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞代謝等生命活動(dòng)。

前期有關(guān)YWHA 蛋白的研究主要集中在其結(jié)構(gòu)、相互作用蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控、腫瘤發(fā)生發(fā)展等方面，現(xiàn)在越來(lái)越多的研究表明YWHA 蛋白的一些亞型參與調(diào)控哺乳動(dòng)物卵母細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育、減數(shù)分裂進(jìn)程、早期胚胎發(fā)育和精子發(fā)生等過(guò)程。本文主要綜述YWHA 蛋白的結(jié)構(gòu)以及YWHA 蛋白在哺乳動(dòng)物生殖中的研究進(jìn)展，揭示YWHA 蛋白在動(dòng)物生殖系統(tǒng)中的表達(dá)、定位和功能，以期為闡明YWHA 蛋白在哺乳動(dòng)物配子發(fā)生和生殖過(guò)程中的作用提供參考和借鑒。

1 YWHA 蛋白的結(jié)構(gòu)和結(jié)合基序

1.1 YWHA 蛋白的結(jié)構(gòu) YWHA 蛋白通常以單體分子量約為30 ku 的同源或異源二聚體形式存在。每個(gè)蛋白單體含有由9 個(gè)反向平行的-螺旋（H1-9）形成的帶負(fù)電荷的通道，二聚體分子呈U 形，中心通道大約長(zhǎng)35?、寬35?、深20?，保守區(qū)主要位于通道內(nèi)部，可變殘基分布在蛋白外表面。YWHA 蛋白形成同源或異源二聚體的傾向略有不同，這些差異源于序列上的微小變化。YWHAZ 同源二聚體的二聚體界面由一個(gè)單體H1 螺旋和H2 螺旋通過(guò)3 個(gè)鹽橋（Arg18–Glu89、Glu5–Lys74、Asp21–Lys85）與另一個(gè)單體H3 螺旋和H4 螺旋相互作用而構(gòu)成。

YWHA 蛋白的C 端是一個(gè)15～40 個(gè)氨基酸殘基長(zhǎng)度的柔性區(qū)域，最易發(fā)生序列變異。C 末端的伸展作用可以抑制YWHA 蛋白和配體之間的非特異性相互作用，研究表明C 端截短的YWHAZ 與多個(gè)配體的結(jié)合親和力增加。該片段的結(jié)構(gòu)仍然是未知的，它可能定位于配體結(jié)合域內(nèi)。根據(jù)能量共振轉(zhuǎn)移熒光成像技術(shù)和分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，在沒(méi)有配體的情況下，C 端拉伸占據(jù)配體結(jié)合域，但與磷酸肽結(jié)合后，C 端被釋放出來(lái)。酵母YWHA蛋白亞型BMH1 和BMH2 具有明顯變異C 末端，這使它們區(qū)別于高等真核生物的亞型。BMH 的C 端較長(zhǎng)，含有未知功能的polyQ。研究表明BMH 蛋白的C 端構(gòu)象可能阻礙了其折疊進(jìn)入配體結(jié)合域。因此，酵母YWHA 蛋白C 端片段不具有自抑制功能。

1.2 YWHA 蛋白的結(jié)合基序 YWHA 蛋白家族的所有亞型都能識(shí)別兩個(gè)高親和磷酸化依賴的結(jié)合基序:RSXpSXP 或RSXpTSXR（mode 1），RXXXpSXP 或RXXXpTXP（mode 2），其中pS 代表一個(gè)磷酸化絲氨酸，pT 代表一個(gè)磷酸化蘇氨酸。同時(shí)，YWHA 蛋白還可以與不同的磷酸化位點(diǎn)以及非磷酸化肽相互作用，YWHA 的一些相互作用獨(dú)立于磷酸化而存在。YWHA結(jié)合的分子和生物化學(xué)效應(yīng)是多種多樣的，取決于相互作用蛋白的性質(zhì)和相關(guān)的信號(hào)通路。YWHA 與靶蛋白相互作用可分為以下幾種不同的方式：①YWHA 蛋白與靶蛋白的相互作用通過(guò)改變靶蛋白的構(gòu)象或半衰期直接改變其活性，這種方式是最常見的，特別是蛋白激酶和蛋白磷酸酶的激活或失活；②YWHA 蛋白作為支架蛋白，將2 種蛋白結(jié)合在一起，調(diào)節(jié)兩種蛋白的相互作用；③YWHA 蛋白可以與靶蛋白的特定序列結(jié)合控制蛋白質(zhì)定位。由于YWHA 蛋白結(jié)合靶蛋白主要依賴于磷酸化，YWHA 蛋白相互作用主要由調(diào)節(jié)靶蛋白磷酸化狀態(tài)的激酶和磷酸酶調(diào)控。YWHA 蛋白不僅調(diào)控靶蛋白的活性，其自身的活性也受其他蛋白磷酸化狀態(tài)的控制，例如YWHAZ 的Ser、YWHAH 的Ser和YWHAB的Ser60 發(fā)生磷酸化后可以破壞其二聚體的形成。

2 YWHA 蛋白在雌性動(dòng)物繁殖中的作用

2.1 YWHA 蛋白在卵母細(xì)胞中的表達(dá)、定位和功能 在哺乳動(dòng)物中，卵母細(xì)胞減數(shù)分裂表達(dá)開始于胎兒期，卵母細(xì)胞長(zhǎng)期處于第1 次減數(shù)分裂前期的雙線期，Cdc2-CyclinB 復(fù)合物維持在非活性狀態(tài)，成熟促進(jìn)因子（MPF）失活導(dǎo)致減數(shù)分裂停滯。排卵前，卵泡中的卵母細(xì)胞由于LH 峰恢復(fù)減數(shù)分裂。LH 啟動(dòng)多種信號(hào)通路，包括通過(guò)失活鳥苷酸環(huán)化酶抑制降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin Gene Related Peptide，CGRP）的流動(dòng)，以及通過(guò)激活磷酸二酯酶調(diào)節(jié)CGRP 水解。卵母細(xì)胞內(nèi)磷酸二酯酶的激活降低了cAMP 水平和PKA 活性。Cdc2 被蛋白磷酸酶CDC25B 去磷酸化后被激活。MPF的激活重啟了減數(shù)分裂和卵母細(xì)胞成熟過(guò)程，首先是生發(fā)泡破裂（Germinal Vesicle Breakdown，GVBD），然后是第一極體排出，在大多數(shù)哺乳動(dòng)物中，卵母細(xì)胞在第2 次減數(shù)分裂中期再次停止，此時(shí)卵母細(xì)胞具有受精的能力。早期研究表明，在爪蟾卵母細(xì)胞中，CDC25磷酸酶被PKA 磷酸化，并與細(xì)胞質(zhì)中的YWHA 蛋白結(jié)合并錨定在胞質(zhì)中，從而維持減數(shù)分裂停滯，有研究認(rèn)為在哺乳動(dòng)物中可能存在同樣的機(jī)制。YWHA蛋白的7 個(gè)亞型均在小鼠卵巢和不同時(shí)期卵母細(xì)胞中表達(dá)，Eisa 等通過(guò)PLA 技術(shù)揭示YWHA 蛋白的所有亞型都與小鼠卵母細(xì)胞中的CDC25B 相互作用，將YWHA 蛋白抑制肽R18 顯微注射到卵母細(xì)胞中，結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組的GVBD 率顯著高于對(duì)照組，該研究表明YWHA 蛋白參與了卵母細(xì)胞減數(shù)分裂。

YWHA 蛋白不同亞型在卵母細(xì)胞中的表達(dá)和定位存在差異。De 等研究發(fā)現(xiàn)YWHAB、YWHAE、YWHAH 和YWHAZ 的表達(dá)隨著卵母細(xì)胞的成熟減少，而YWHAG 和YWHAQ 的表達(dá)量在卵母細(xì)胞成熟后增加。YWHAG、YWHAZ、YWHAQ、YWHAH 和SFN 僅在小鼠GV 期卵母細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)，隨著GVBD 的發(fā)生，這些亞型均勻的分布于卵母細(xì)胞中，其中YWHAH 部分定位于卵母細(xì)胞的紡錘體。YWHAH在MI 和MII 紡錘體中均有定位，通過(guò)PLA 技術(shù)發(fā)現(xiàn)YWHAH 與微管蛋白-tubulin 在MII 中期相互作用。為了證明YWHAH 在卵母細(xì)胞成熟中的功能，用嗎啉代寡核苷酸（MOs）對(duì)小鼠卵母細(xì)胞進(jìn)行顯微注射，以抑制YWHAH 翻譯，從而減少卵母細(xì)胞成熟過(guò)程中YWHAH 蛋白的合成，研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組中卵母細(xì)胞紡錘體變形或缺失，這些細(xì)胞含有成簇的染色體，但沒(méi)有排出極體。在果蠅中，YWHAE缺失可導(dǎo)致卵母細(xì)胞不能形成紡錘體或形成多極紡錘體。YWHAE 對(duì)控制卵母細(xì)胞雙極紡錘體形成有重要作用，該功能可能主要與Ncd 馬達(dá)蛋白有關(guān)。Ncd 是一種負(fù)向馬達(dá)蛋白，在果蠅卵母細(xì)胞減數(shù)分裂紡錘體的組裝中起重要作用，介導(dǎo)反平行微管的滑動(dòng)并交聯(lián)平行微管。YWHAE 與Aurora B 激酶共同調(diào)節(jié)Ncd 蛋白，YWHAE 可與Ncd 蛋白S96 磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，抑制Ncd 與微管蛋白結(jié)合。Aurora B 激酶存在于染色體附近，可以將Ncd 蛋白S94 磷酸化，S94 磷酸化可抑制YWHAE 與Ncd 相互作用，Aurora B 激酶磷酸化可以將Ncd 蛋白從YWHAE 的抑制作用中釋放出來(lái)，以允許與微管結(jié)合。YWHAE 與Aurora B 激酶共同作用，通過(guò)抑制與非紡錘體微管的結(jié)合，將Ncd 蛋白靶向減數(shù)分裂紡錘體。Ncd 蛋白可能不是唯一的目標(biāo)蛋白，在哺乳動(dòng)物有絲分裂中，MKLP1 驅(qū)動(dòng)蛋白受類似機(jī)制調(diào)節(jié)。該機(jī)制在哺乳動(dòng)物減數(shù)分裂中是否存在還需要進(jìn)一步研究。

2.2 YWHA 蛋白在早期胚胎發(fā)育中的作用 YWHA 蛋白在早期胚胎發(fā)育中也可能發(fā)揮一定作用。PADI6 是一種關(guān)鍵的母源效應(yīng)蛋白，該蛋白催化肽基精氨酸轉(zhuǎn)化成瓜氨酸，參與調(diào)控早期胚胎的網(wǎng)架狀結(jié)構(gòu)形成。研究發(fā)現(xiàn)YWHA 與成熟卵母細(xì)胞中磷酸化的PADI6 相互作用，但與GV 期卵母細(xì)胞中未磷酸化的PADI6 不存在相互作用。秀麗隱桿線蟲YWHA 蛋白PAR-5 在早期胚胎非對(duì)稱發(fā)育中起重要作用，PAR-5 水平顯著降低會(huì)導(dǎo)致胚系缺陷和不育。

大量研究表明，YWHA 蛋白是卵母細(xì)胞減數(shù)分裂和細(xì)胞有絲分裂過(guò)程中細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。因此，YWHA 蛋白作為各種細(xì)胞信號(hào)通路的關(guān)鍵中間體，在卵母細(xì)胞的發(fā)育成熟中發(fā)揮重要作用。

3 YWHA 蛋白在雄性動(dòng)物繁殖中的作用

3.1 YWHA 蛋白在睪丸細(xì)胞中的表達(dá) 精子發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的細(xì)胞分化過(guò)程，精原干細(xì)胞經(jīng)過(guò)有絲分裂增殖產(chǎn)生A 型、中間型和B 型精原細(xì)胞，B 型精原細(xì)胞又分化為初級(jí)精母細(xì)胞，初級(jí)精母細(xì)胞再經(jīng)過(guò)兩次減數(shù)分裂產(chǎn)生精子細(xì)胞，最后精子細(xì)胞變形為成熟的精子。精子發(fā)生的全部過(guò)程與支持細(xì)胞有密切關(guān)系。YWHA 是一個(gè)高度保守的蛋白質(zhì)家族，存在于公牛、倉(cāng)鼠、恒河猴、大鼠、火雞、馬蹄蟹和爪蟾的睪丸中。雖然YWHA 在睪丸中表達(dá)，但是YWHA 蛋白的7 種亞型在睪丸不同細(xì)胞類型中表達(dá)還沒(méi)有完全闡明。如表1 所示，YWHAB，YWHAQ 和YWHAE 在大鼠睪丸中表達(dá)，據(jù)報(bào)道這3 種YWHA 亞型也在睪丸支持細(xì)胞中表達(dá)YWHAQ 和YWHAE 在睪丸生殖細(xì)胞中表達(dá)，但是YWHAB 亞型的表達(dá)僅限于大鼠睪丸中的支持細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞。Berruti 等證明YWHAZ 存在于發(fā)育中的精子細(xì)胞和精母細(xì)胞中，然而這種亞型在睪丸或附睪的精子中都沒(méi)有檢測(cè)到。使用能檢測(cè)YWHA 所有亞型的抗體檢測(cè)精子，YWHA 蛋白主要存在于頂體后區(qū)和精子中部。

表1 YWHA 各亞型在睪丸及睪丸內(nèi)細(xì)胞中的表達(dá)[4,32-35]

3.2 YWHA 蛋白在精子發(fā)生中的作用 YWHA 蛋白在動(dòng)物睪丸和精子中也有多個(gè)結(jié)合配偶體。使用串聯(lián)親和標(biāo)記YWHAZ（tap-YWHAZ）的轉(zhuǎn)基因小鼠來(lái)分離YWHA 結(jié)合蛋白，然后用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法鑒定。在睪丸中發(fā)現(xiàn)有135 種蛋白質(zhì)與YWHA 相關(guān)，通過(guò)與已知的YWHA 結(jié)合蛋白比較，鑒定出71 種蛋白是新的YWHA 相互作用蛋白。這些新的YWHA 相互作用蛋白中有8 種主要在睪丸中表達(dá)，分別為：絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白磷酸酶12（PP12）、精子發(fā)生相關(guān)蛋白18（SPATA18）、磷酸甘油酸激酶2（PGK2）、睪丸特異性基因A-2（TSGA-2）、生殖細(xì)胞特異性蛋白DDX4、PIWI 樣蛋白1（PIWIL1）、睪丸發(fā)育特異性蛋白-25（NYD-SP25）和EAN57。研究表明上述部分蛋白對(duì)于精子發(fā)生是不可或缺的，YWHAZ 在體外與牛精子中的PP12 和PGK2 相互作用，這兩種酶對(duì)維持生育能力至關(guān)重要。缺乏PP12 的小鼠不育并且具有高磷酸化的PGK2，這表明PP12 可以將PGK2 維持在去磷酸化狀態(tài)。PP12 和PGK2 都與YWHA 結(jié)合，因此YWHA 蛋白可以作為有利于PP12 和PGK2 相互作用的支架蛋白。這表明YWHA 蛋白在調(diào)控上述蛋白在生殖細(xì)胞分裂和成熟中的功能發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

精子發(fā)生和精子形成過(guò)程中，YWHA 蛋白與參與調(diào)控生殖細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞粘附的蛋白存在相互作用。在7 種哺乳動(dòng)物YWHA 亞型中YWHAQ 亞型表現(xiàn)出組織特異性表達(dá)，在睪丸和腦中表達(dá)最高。血睪屏障將生精上皮分為了基底區(qū)和管腔區(qū)，血睪屏障是由緊密連接、錨定連接、縫隙連接和外胞質(zhì)特異結(jié)構(gòu)等各種連接復(fù)合體共同形成連續(xù)不離散的屏障結(jié)構(gòu)，YWHAQ 主要定位于頂端外胞質(zhì)特異結(jié)構(gòu)，在生殖細(xì)胞中的表達(dá)高于在睪丸支持細(xì)胞中的表達(dá)。成年大鼠用Adjudin（一種男性避孕藥）處理12 h 后，睪丸裂解物中YWHAQ 蛋白水平隨時(shí)間下降。在靠近管腔的精子細(xì)胞中YWHAQ蛋白明顯減少。在支持細(xì)胞中敲除YWHAQ 使得支持細(xì)胞-支持細(xì)胞界面的N-鈣黏蛋白和ZO-1 錯(cuò)誤定位到細(xì)胞質(zhì)中。YWHAQ 與N-鈣黏蛋白部分共定位，調(diào)節(jié)睪丸中支持細(xì)胞連接。同時(shí)YWHAQ 的敲除會(huì)影響血睪屏障支持細(xì)胞的蛋白質(zhì)內(nèi)吞作用，導(dǎo)致這些蛋白從支持細(xì)胞-支持細(xì)胞界面轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)中，YWHAQ 通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)內(nèi)吞作用來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞黏附。

YWHAE亞型在睪丸及睪丸內(nèi)不同細(xì)胞中高度表達(dá)。Subramanian 等研究發(fā)現(xiàn)其表達(dá)與精子發(fā)生的開始時(shí)間一致，并隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，在成年小鼠睪丸中水平最高。在睪丸中，YWHAE 存在于分化的生殖細(xì)胞中，但在精原細(xì)胞中檢測(cè)不到。YWHAE 亞型主要存在于精子中段，缺失YWHAE 影響精子能量代謝和形態(tài)發(fā)生。YWHAE 睪丸特異性敲除（Conditional Knockout，CKO）小鼠生育能力受到損害，精子數(shù)量明顯低于同窩出生的野生型小鼠，精子活力顯著降低。用熒光探針檢測(cè)YWHAE CKO 小鼠精子線粒體膜電位明顯降低，線粒體功能存在差異。有證據(jù)表明YWHAE參與細(xì)胞線粒體功能，使用類固醇誘導(dǎo)睪丸間質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致YWHAE 從細(xì)胞質(zhì)向線粒體外膜轉(zhuǎn)移。YWHAE與YWHAZ 或YWHAG 形成的異源二聚體也被稱為線粒體輸入刺激因子（Mitochondrial Import Stimulation Factor，MSF）。在線粒體外膜，電壓依賴性陰離子通道（VDAC）與類固醇生成急性調(diào)節(jié)蛋白（STAR）競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合YWHAE，VDAC 有助于轉(zhuǎn)移脂肪酸離子、活性氧、鈣、膽固醇和代謝物通過(guò)線粒體外膜，也與細(xì)胞凋亡有關(guān)。YWHAE CKO 小鼠的畸形精子增加，如空泡狀頭部、無(wú)定形頭部、彎曲和不規(guī)則的中段，與野生型相比正常精子數(shù)量明顯減少，這與PP1CKO 小鼠生殖細(xì)胞中的精子異常相似。組織學(xué)檢查表明，與野生型小鼠睪丸相比，YWHAE CKO 小鼠睪丸中精子異常定位在生精細(xì)胞基底附近。由于生殖細(xì)胞脫落，一些生精小管出現(xiàn)空泡。YWHAE 對(duì)于精子形成和正常精子功能至關(guān)重要，YWHA 的其它亞型不能補(bǔ)償睪丸中該亞型的缺失。YWHAE 的缺失改變了精子發(fā)生，也改變了其它已知調(diào)節(jié)精子運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵蛋白。導(dǎo)致YWHAE CKO小鼠不育的確切機(jī)制仍不清楚，還需要進(jìn)一步研究。

4 YWHA 蛋白與生殖系統(tǒng)疾病

研究表明癌癥中的YWHA 蛋白主要作為伴侶分子結(jié)合其磷酸化的靶蛋白，以調(diào)節(jié)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲。YWHAZ 在多種癌癥中研究最廣泛，在乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌和胃癌等多種癌癥中高度表達(dá)，其表達(dá)豐度與預(yù)后不良和對(duì)癌癥的耐藥性有關(guān)。在卵巢癌樣本中，53.4% 樣本顯示YWHAZ 高表達(dá)，其高表達(dá)與卵巢癌晚期的病理分期呈正相關(guān)。YWHAZ 過(guò)表達(dá)可能是卵巢癌的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物，抑制YWHAZ 活性可能是抗腫瘤治療的一個(gè)選擇。

精索靜脈曲張（Varicocele,VAC）是導(dǎo)致雄性不育的常見原因，生精細(xì)胞凋亡在VAC 所致的生精障礙中起重要作用。有研究表明，YWHAE 蛋白在VAC大鼠睪丸中表達(dá)減少。根據(jù)YWHA 蛋白的特性，分析YWHAE 的結(jié)合配偶體有助于揭示生殖細(xì)胞凋亡的機(jī)制。在體外研究中，經(jīng)YWHAE siRNA 處理后，GC-1 spg 細(xì)胞（小鼠精原細(xì)胞系）中YWHAE 蛋白表達(dá)減少，促進(jìn)了細(xì)胞凋亡。免疫印跡結(jié)果顯示，在YWHAE siRNA 處理的GC-1 spg 細(xì)胞中，抗凋亡蛋白Bcl-2 顯著下調(diào)，促凋亡蛋白Bax 和caspase-3 顯著上調(diào)。下調(diào)的YWHAE 可能降低其結(jié)合Bcl-2 家族抗凋亡蛋白的能力。精索靜脈曲張切除術(shù)并非對(duì)所有患有精索靜脈曲張的不育患者都有效，而YWHAE 的過(guò)表達(dá)是抑制生殖細(xì)胞凋亡的新途徑，可能具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

5 小結(jié)與展望

本文主要概述了YWHA 蛋白的結(jié)構(gòu)、表達(dá)、分布以及在哺乳動(dòng)物生殖方面的功能，揭示了YWHA 蛋白與互作蛋白調(diào)控哺乳動(dòng)物配子發(fā)生和生殖發(fā)育的可能機(jī)制。目前，雖然對(duì)YWHA 蛋白在哺乳動(dòng)物生殖方面的功能進(jìn)行了一定的研究，但還存在以下問(wèn)題：①YWHA 亞型通常形成同源二聚體或異源二聚體發(fā)揮功能，在細(xì)胞內(nèi)存在的YWHA 蛋白二聚體到底是同源的還是異源的很難鑒定；②YWHA 蛋白二聚體的解離受磷酸化調(diào)控，能夠磷酸化YWHA 蛋白的激酶還未可知；③YWHA 不同亞型間的可互換性和功能重疊性導(dǎo)致了研究單個(gè)亞型參與生殖過(guò)程和相關(guān)作用機(jī)制存在一定的難度，且特定亞型在哺乳動(dòng)物繁殖過(guò)程中的功能還有待近一步闡明。因此，深入研究YWHA 蛋白二聚體的形成和解離、不同亞型之間的差異以及發(fā)展新的方法揭示不同亞型在哺乳動(dòng)物生殖中的生理功能將是未來(lái)研究YWHA 蛋白家族功能的重要方向。