連杰　楊麗娟　林娜

【關(guān)鍵詞】IL-18;支氣管哮喘;研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R562.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.05.012

支氣管哮喘（bronchial asthma）是一種慢性氣道炎癥，由遺傳和環(huán)境因素共同作用引起[1]，在世界范圍內(nèi)影響超過(guò)3億人，在中國(guó)估計(jì)有哮喘患者3000萬(wàn)左右，我國(guó)的哮喘發(fā)病率為1%～4%，兒童顯著高于成人[2]。它由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分共同參與，這種慢性炎癥導(dǎo)致氣道反應(yīng)性增高，從而易出現(xiàn)可逆性呼氣氣流受阻，癥狀表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等不適，并且通常在早晨或晚上癥狀加劇。最近的研究發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-18（interleukin-18，IL-18）參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制，比如IL-18的基因多態(tài)性、信號(hào)傳導(dǎo)、血清學(xué)等與哮喘易感性相關(guān)。由此提出疑問(wèn)：在IL-18的產(chǎn)生及信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中任一環(huán)節(jié)破壞是否與哮喘的治療有關(guān)，以下從白細(xì)胞介素、IL-18概述、IL-18與哮喘的關(guān)系以及IL-18在支氣管哮喘中的治療做綜述分析。

1白細(xì)胞介素

白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）是由多種不同細(xì)胞分泌并且同時(shí)具有復(fù)雜功能的細(xì)胞因子，在免疫細(xì)胞的分化、成熟以及機(jī)體的免疫功能和炎癥反應(yīng)中起著重要調(diào)節(jié)作用。白細(xì)胞介素參與多種重要的生理過(guò)程，它們的失調(diào)可能導(dǎo)致體內(nèi)免疫失調(diào)，從而來(lái)調(diào)節(jié)自身免疫性疾病[3]。研究表明，由嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IL-31與自身免疫性皮膚病有不同的關(guān)聯(lián)，尤其是那些以瘙癢為主要癥狀的疾病，如慢性自發(fā)性蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、特應(yīng)性皮炎、銀屑病等[4];IL-35通過(guò)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞和抑制輔助型T淋巴細(xì)胞參與抑制自身免疫性疾病的發(fā)生，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸?。↖BD）、多發(fā)性硬化癥、1型糖尿病、銀屑病、自身免疫性肝炎等[5];IL-32參與許多慢性炎癥性疾病和過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制，例如RA、慢性阻塞性肺疾病 （COPD）、IBD、慢性鼻竇炎和哮喘等[6]。因此，白細(xì)胞介素可能在免疫性疾病中起重要作用（例如哮喘）。同時(shí)，白細(xì)胞介素的基因多態(tài)性也與慢性牙周炎、牛皮癬和前列腺癌[6～7]等多種疾病的易感性有關(guān)。

2IL-18的概況

2.1IL-18的結(jié)構(gòu)與來(lái)源IL-18屬于IL-1細(xì)胞因子家族[8]，IL-1細(xì)胞因子家族成員包括 11種促炎細(xì)胞因子如IL-1α、IL-1β、IL-33、IL-18、IL-36α、IL-36β和IL-36γ等和抗炎細(xì)胞因子，包括IL-1受體拮抗劑 （IL-1Ra）、IL-36Ra、IL-37和IL-38[9]。其中IL-18最初是從經(jīng)痤瘡丙酸桿菌和脂多糖聯(lián)合處理的小鼠血清中分離出來(lái)的一種蛋白質(zhì)，以無(wú)活性的前體形式存在，鼠IL-18的前體蛋白（proIL-18）是由192個(gè)氨基酸分子組成，需要由IL-1β轉(zhuǎn)化酶（ICE）或半胱天冬酶-1（caspase-1）進(jìn)行加工成157個(gè)氨基酸的成熟蛋白才具有生物學(xué)活性，成熟的IL-18分子量序列大小為18 kD，人體內(nèi)IL-18有65%的氨基酸分子序列與小鼠是相同的[10]，在結(jié)構(gòu)上與IL-1相似，鼠IL-18與鼠IL-1α和IL-1β的氨基酸序列均具有一定的同源性[11]。

2.2IL-18的生物學(xué)特性研究發(fā)現(xiàn)，IL-18可在巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞表面表達(dá)[12～13]，與先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)各個(gè)方面均有關(guān)聯(lián)，例如：角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的IL-18可以通過(guò)在初始皮膚損傷部位通過(guò)募集樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)促進(jìn)慢性炎癥，從而導(dǎo)致銀屑病發(fā)展;在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜中，由活化的單核細(xì)胞衍生細(xì)胞表達(dá)的IL-18通過(guò)促進(jìn)炎癥作用來(lái)參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病;兩個(gè)獨(dú)立的小組研究均表明在克羅恩病的黏膜活檢中均有IL-18的強(qiáng)烈過(guò)度表達(dá)[14]，因此，IL-18在克羅恩中起重要作用。同時(shí)在支氣管哮喘的發(fā)病中也起到了重要作用，IL-18參與支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制主要通過(guò)Th1/Th2細(xì)胞的調(diào)節(jié)[15]，IL-18對(duì)于Th1和Th2細(xì)胞分化具有雙重作用，目前研究認(rèn)為，IL-18誘導(dǎo)Th1或Th2細(xì)胞分化主要取決于人體局部細(xì)胞環(huán)境中存在的各種細(xì)胞因子[16]。例如，IL-4可以誘導(dǎo)Th2細(xì)胞發(fā)育，而IL-12誘導(dǎo)Th1細(xì)胞發(fā)育，同時(shí)IL-18可以增強(qiáng)Th1發(fā)育，但當(dāng)IL-18與IL-12聯(lián)合使用時(shí)，IL-18可以加速IL-12對(duì)Th1細(xì)胞的分化，并參與Th1細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生IFN-γ，同時(shí)會(huì)抑制Th2細(xì)胞的分化，進(jìn)而降低IgE水平、抑制氣道高反應(yīng)性以及細(xì)胞炎癥[10]。但在沒(méi)有IL-12的情況下IL-18也可以誘導(dǎo)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，使IgE濃度增高以及誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞在炎癥部位的聚集[10]，這種單獨(dú)的IL-18誘導(dǎo)體內(nèi)IgE蓄積完全取決于IL-4/IL-4R系統(tǒng)[17]。除此以外，單獨(dú)的IL-18還可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，例如IL-3、IL-9和IL-13等，而IL-13和IFN-γ又可導(dǎo)致哮喘[18]。由此推理可知，患有哮喘的兒童血清IL-18水平明顯升高[19]。

2.3IL-18的信號(hào)傳導(dǎo)（1）IL-18的受體復(fù)合物。研究發(fā)現(xiàn)人霍奇金淋巴瘤細(xì)胞L428（human Hodgkin lymphoma cells L428）表面高表達(dá)人白細(xì)胞介素18受體（hIL-18R），hIL-18R的分子量在60～100 kDa的范圍內(nèi)，其內(nèi)部的氨基酸分子序列與IL-1受體相關(guān)蛋白 （IL-1RrP）完全一致。當(dāng)IL-1Rrp在COS-1細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，IL-18可與之結(jié)合并導(dǎo)致NF-κB的激活[20]。由此可知，IL-1Rrp是IL-18的重要結(jié)合部位。WAWROCKI等[21]報(bào)道IL-18R主要表達(dá)在Th1細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞等細(xì)胞載體上，該受體屬于IL-1R家族，是一種異源二聚體，由IL-18Rα和IL-18Rβ兩條多肽鏈組成，IL-18Rα鏈負(fù)責(zé)以低親和力與IL-18結(jié)合。而IL-18Rβ鏈負(fù)責(zé)增強(qiáng)受體與IL-18的結(jié)合強(qiáng)度，并將信號(hào)傳遞到細(xì)胞內(nèi)部。（2）IL-18激活的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。IL-18是一種重要的炎性細(xì)胞因子，通過(guò)與IL-18Rα鏈和IL-18Rβ鏈結(jié)合，形成復(fù)合物來(lái)啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，在復(fù)合物形成后，髓樣細(xì)胞分化因子（MYD88）聚集在IL-18R的細(xì)胞內(nèi)段，給IL-1R中的相關(guān)激酶（IRAK）活化提供啟動(dòng)平臺(tái)，IRAK磷酸化后與TNFR相關(guān)因子-6（TRAF-6）相互結(jié)合作用，這導(dǎo)致了NF-κB向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移易位[22]。IL-18Rα、MyD88和IRAK均是傳導(dǎo)過(guò)程中所需重要蛋白質(zhì)，任意環(huán)節(jié)受損，IL-18或IL-1均不能刺激小鼠的脾細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)。

2.4IL-18的基因多態(tài)性人類IL-18的基因位于11q22.2-22.3號(hào)染色體上，由6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子基因組成，它的基因表達(dá)由兩個(gè)啟動(dòng)區(qū)進(jìn)行調(diào)節(jié)，分別是位于外顯子l的上游（啟動(dòng)區(qū)1）和外顯子2的上游（啟動(dòng)區(qū)2）。目前已有研究表明IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與許多炎癥性和特應(yīng)性疾?。ɡ缦┯嘘P(guān)[23]。在哮喘患兒中IL-18-607C/A和-137 G/C是IL-18的兩個(gè)最常研究的單核苷酸多態(tài)性（SNP），然而，這些研究的結(jié)果并不一致。EZZAT等人[24]發(fā)現(xiàn)IL-18-607C/A SNP的等位基因和基因型分布頻率均與哮喘顯著相關(guān)，但哮喘的嚴(yán)重程度與-607C/A基因型和等位基因頻率分布之間并無(wú)任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上的相關(guān)性。此外，攜帶CA基因型哮喘兒童的血清總IgE水平明顯高于對(duì)照組。IMBODEN等[25]報(bào)道了瑞士人群中IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)-137G等位基因與過(guò)敏性哮喘有關(guān)，并認(rèn)為IL-18基因變異是過(guò)敏性哮喘的重要遺傳決定因素。鐘丹丹等[23]通過(guò)研究山東哮喘組301 例及對(duì)照組288例，發(fā)現(xiàn)IL-18多態(tài)性位點(diǎn)（IL-18/-607C/A，IL-18/-137G/C）的基因分型中攜帶（-607C/A）AA基因型的人群患哮喘風(fēng)險(xiǎn)更大。LACHHEB等[26]在突尼斯哮喘兒童中的數(shù)據(jù)表明IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)-607 C/A多態(tài)性A等位基因與哮喘風(fēng)險(xiǎn)具有明顯相關(guān)性，但與哮喘的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。MA等[27]在2012年進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，以評(píng)估IL-18基因啟動(dòng)子中的單核苷酸多態(tài)性-607C/A（rs1946518）和-137G/C（rs187238）與哮喘風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明，IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)域-607C/A多態(tài)性AC/CC基因型的個(gè)體與哮喘風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而-137G/C多態(tài)性與哮喘風(fēng)險(xiǎn)之間沒(méi)有明顯相關(guān)性。而少部分研究則表明IL-18的基因多態(tài)性與哮喘之間缺乏相關(guān)性[28～29]。

3IL-18與支氣管哮喘

哮喘是一種慢性炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與免疫、精神、神經(jīng)、遺傳因素、內(nèi)分泌因素有關(guān)[30]，其中細(xì)胞因子在哮喘的發(fā)病反應(yīng)機(jī)理中常常起重要主導(dǎo)作用。XU等[31]研究表明，向?qū)嶒?yàn)小鼠體內(nèi)注入的IL-18主要通過(guò)激活Th2細(xì)胞因子和氣道嗜酸性粒細(xì)胞的增多而發(fā)展為哮喘，可知哮喘患者血清中IL-18的表達(dá)水平明顯高于正常人。越來(lái)越多的研究表明，IL-18具有以下特點(diǎn)，包括它可刺激肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒、將粒細(xì)胞誘導(dǎo)至體內(nèi)炎癥高發(fā)部位、增加自然殺傷 （NK） 細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)IgE的產(chǎn)生以及調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞反應(yīng)。其導(dǎo)致哮喘的發(fā)病機(jī)制可總結(jié)為以下特點(diǎn)：（1）與Th1/Th2細(xì)胞的失衡有關(guān)，兩者傳統(tǒng)上被認(rèn)為是相互拮抗的，Th1細(xì)胞表面大量表達(dá)IL-18Rα，而Th2細(xì)胞上幾乎沒(méi)有表達(dá)，因此IL-18可以加速Th1細(xì)胞的分化[32]。當(dāng)IL-18與IL-12聯(lián)用時(shí)，IL-18可以加速Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，并同時(shí)抑制Th2反應(yīng);此外，IL-18也可單獨(dú)誘導(dǎo)T細(xì)胞、NK細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，例如 IL-4、IL-5、IL-9、IL-10 和 IL-13等，這些細(xì)胞因子又促進(jìn)了嗜酸性粒細(xì)胞的活化、IgE和氣道黏液的產(chǎn)生，從而引發(fā)哮喘[33]。（2）與IL-18和IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP）的失衡有關(guān)，IL-18BP對(duì)IL-18具有高度的親和力，當(dāng)兩者失衡時(shí)，循環(huán)中游離IL-18的水平升高，從而導(dǎo)致支氣管哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展[32]。（3）如上所述，不少研究表明哮喘與IL-18的基因多態(tài)性有關(guān)，其中IL-18-607C/A和-137 G/C是哮喘患者中最常研究的兩個(gè)基因位點(diǎn)。因此，IL-18是支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制中的重要一環(huán)，并且有希望成為哮喘相關(guān)療法的治療靶標(biāo)。

4IL-18在哮喘治療中的意義

目前，在人類和小鼠模型中，越來(lái)越多的證據(jù)表明IL-18在哮喘的發(fā)生和發(fā)展中起作用?；颊吆徒】祵?duì)照者之間IL-18表達(dá)的差異表明可能使用抗IL-18來(lái)治療以高水平IL-18為特征的哮喘患者。如上所述，IL-18與IL-12聯(lián)合使用時(shí)會(huì)抑制Th2細(xì)胞的分化以及降低IgE水平、抑制氣道高反應(yīng)性以及細(xì)胞炎癥。IL-18與Th2細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)，向小鼠內(nèi)注射IL-18可增強(qiáng)抗原誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞因子和血清IgE水平以及嗜酸性粒細(xì)胞在呼吸道的聚集[23]。研究發(fā)現(xiàn)，死于哮喘的患者肺中IL-18過(guò)量產(chǎn)生，于是推斷阻斷IL-18可能是治療嚴(yán)重哮喘的可行方法，例如：抗IL-18抗體、抗IL-18R抗體、IL-18結(jié)合蛋白、caspase-1抑制劑和IL-18信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑下游基因的抑制劑在重癥哮喘患者的治療中可能具有臨床價(jià)值[19]?？偠灾?，IL-18/Th2途徑的特異性阻斷可能是包括哮喘在內(nèi)的免疫性疾病的有效治療方法。

5小結(jié)與展望

過(guò)敏和自身免疫性疾病是多因素疾病，其中遺傳和環(huán)境因素都起著至關(guān)重要的作用。盡管它們以不同的表型為特征，但這些疾病通常具有共同且復(fù)雜的細(xì)胞因子環(huán)境，這些細(xì)胞因子參與其發(fā)病機(jī)制。例如，IL-18/Th2在哮喘的病因中起重要作用。但是，IL-18的基因多態(tài)性與哮喘之間的關(guān)系尚無(wú)統(tǒng)一定論，需要加大研究樣本量進(jìn)一步明確。此外，我們需要明確IL-18在鼠模型中對(duì)哮喘的治療意義是否適用于人類哮喘。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)探索IL-18在人類哮喘中的治療潛力。

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（收稿日期：2021-11-09修回日期：2021-12-13）

（編輯：梁明佩）