徐振，王一迪，張?jiān)拢瑴赜罴t

1.南開(kāi)大學(xué)體育部，天津市 300071；2.北京體育大學(xué)中國(guó)游泳運(yùn)動(dòng)學(xué)院，北京市 100084；3.上海交通大學(xué)體育系，上海市 200240；4.北京體育大學(xué)體育休閑與旅游學(xué)院，北京市 100084；5.北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)與體質(zhì)健康教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京市100084

0 引言

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)的免疫介導(dǎo)性疾病[1]。疲勞是MS 最常見(jiàn)的癥狀之一[2]，65%～83%的MS 患者存在明顯疲勞[3-5]，55%的患者認(rèn)為疲勞會(huì)限制日常身體活動(dòng)，加劇殘疾，導(dǎo)致社交活動(dòng)減少和生活質(zhì)量下降[6]。

Pederson 等[7]認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)能對(duì)包括MS 在內(nèi)的至少26種慢性疾病起到治療或輔助治療效果，建議患者參與體育運(yùn)動(dòng)以恢復(fù)功能。Dalgas 等[8]指出身體活動(dòng)不僅能夠有效改善MS 多種癥狀(三級(jí)預(yù)防)，而且可能對(duì)MS 產(chǎn)生疾病修飾作用(二級(jí)預(yù)防)，甚至可能通過(guò)降低疾病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生預(yù)防作用(一級(jí)預(yù)防)。系統(tǒng)綜述表明，抗阻運(yùn)動(dòng)[9]、瑜伽[10]和水中運(yùn)動(dòng)[11]減輕MS 相關(guān)疲勞的有效性仍有待深入研究。

1 資料與方法

本研究方案已在PROSPERO(http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO)注冊(cè)。

1.1 檢索策略

外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trails、Web of Science。英文檢索式：(exercise OR training OR physical OR sport OR rehabilitation) AND (multiple sclerosis OR MS) AND (fatigue OR fatigability OR lassitude)。

中文數(shù)據(jù)庫(kù)：CNΚI 和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索式：(運(yùn)動(dòng)OR 康復(fù)OR 鍛煉OR 訓(xùn)練)AND 多發(fā)性硬化AND 疲勞。

獲得建庫(kù)至2021 年6 月發(fā)表的所有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象符合MS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[12-14]；②以緩解MS 癥狀為目標(biāo)的結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)干預(yù)；對(duì)照組接受常規(guī)護(hù)理，無(wú)特殊運(yùn)動(dòng)干預(yù)；③結(jié)局指標(biāo)為疲勞和安全性；④RCT。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)法獲取全文；②數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取。

1.3 資料提取

由2 位研究人員獨(dú)立進(jìn)行信息提取，內(nèi)容包括：①基本信息(作者、發(fā)表年份、國(guó)籍)；②診斷依據(jù)；③樣本量及研究對(duì)象的基本資料；④運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案；⑤干預(yù)后及隨訪期結(jié)局指標(biāo)。

基于《國(guó)際功能、殘疾和健康分類》(International Classification of Functioning,Disability and Health,ICF)框架[15]，將運(yùn)動(dòng)干預(yù)分為有氧運(yùn)動(dòng)、抗阻運(yùn)動(dòng)、任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練和其他運(yùn)動(dòng)方式。如果一項(xiàng)研究中包含兩個(gè)或多個(gè)運(yùn)動(dòng)干預(yù)組和對(duì)照組，先根據(jù)Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)[16]要求的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用物理治療證據(jù)數(shù)據(jù)庫(kù)(Physiotherapy Evidence Database,PEDro)量表對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[17]。量表滿分為10分，6分及以上為高質(zhì)量研究。

運(yùn)用GRADE (Grading Recommendations Assessment,Development and Evaluation)系統(tǒng)對(duì)主要結(jié)局的總體質(zhì)量進(jìn)行評(píng)分[18]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。由于疲勞數(shù)據(jù)為計(jì)量資料，且各研究間使用量表的不同，效應(yīng)量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)；安全性評(píng)價(jià)為計(jì)數(shù)資料，效應(yīng)量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)，均提供其95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。I2＞50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。SMD 計(jì)算采用Cohend[19]，其中d＜0.2 為微小效應(yīng)量，0.2～0.5為小效應(yīng)量，0.5～0.8為中等效應(yīng)量，d≥0.8為大效應(yīng)量。采用G*Power 3.1 軟件[20]對(duì)單個(gè)研究及本次Meta分析結(jié)果進(jìn)行功效分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢獲得相關(guān)文獻(xiàn)1 827 篇，其他途徑檢索補(bǔ)充文獻(xiàn)2 篇，共計(jì)1 829 篇。經(jīng)逐層篩選，最終納入41篇文獻(xiàn)。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

共納入2 155例MS患者，其中女性占76%。33項(xiàng)研究將McDonald 診斷標(biāo)準(zhǔn)和Κurtzke 擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(Expanded Disability Status Scale,EDSS)作為納入標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)EDSS 標(biāo)準(zhǔn)[21]，多數(shù)研究納入受試者為輕度(EDSS ≤4.5，能夠獨(dú)立步行)或中度(EDSS 5～6.5，能獨(dú)立步行200 m 而無(wú)需休息至需要持續(xù)性的雙邊輔助步行20 m而無(wú)需休息)殘疾，2項(xiàng)研究納入重度殘疾受試者(EDSS 7～8，在他人協(xié)助下亦不能步行5 m以上)。8項(xiàng)研究未報(bào)告受試者殘疾狀態(tài)。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)方面，12 項(xiàng)[22-33]采用有氧運(yùn)動(dòng)，5 項(xiàng)[34-38]采用抗阻運(yùn)動(dòng)，13 項(xiàng)[39-51]采用混合運(yùn)動(dòng)，4 項(xiàng)[35,52-54]采用任務(wù)導(dǎo)向性訓(xùn)練(步行、跑步與平衡等)，16項(xiàng)[30-34,49-51,55-62]采用其他運(yùn)動(dòng)方式(瑜伽、水中運(yùn)動(dòng)、視頻游戲等)；單次時(shí)間15～120 min，每周2～3 次，持續(xù)2～24周。8項(xiàng)研究在干預(yù)后隨訪5周～6個(gè)月。

疲勞評(píng)價(jià)方面，21 項(xiàng)采用疲勞嚴(yán)重程度量表(Fatigue Severity Scale,FSS)，13 項(xiàng)采用改良疲勞影響量表(modified Fatigue Impact Scale,MFIS)，3 項(xiàng)采用運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知功能疲勞量表(Fatigue Scale of Motor and Cognitive Functions,FSMC)，3 項(xiàng)采用心境狀態(tài)量表(Profile of Mood States,POMS)的疲勞子量表，1 項(xiàng)采用患者報(bào)告結(jié)局測(cè)量信息系統(tǒng)(Patient-reported Outcomes Measurement Information System,PROMIS)。

文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的PEDro 平均分為6.4 分，其中高質(zhì)量研究占76%。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

續(xù)表

續(xù)表

GRADE 證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示證據(jù)質(zhì)量由低至高。降級(jí)原因主要為以下3 個(gè)方面：①異質(zhì)性，I2＞50%；②間接性，任務(wù)導(dǎo)向訓(xùn)練的目的不同，包含步行及平衡等，故降1 級(jí)；其他運(yùn)動(dòng)包含太極、視頻游戲、水中運(yùn)動(dòng)等多種運(yùn)動(dòng)方式，故降1 級(jí)；③不精確性，部分結(jié)局指標(biāo)樣本量較小。見(jiàn)表2。

表2 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析

2.4.1 即刻效應(yīng)

41 項(xiàng)RCT (n=2 155)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組運(yùn)動(dòng)干預(yù)后即刻疲勞程度減輕(SMD=-0.59,95%CI-0.73～-0.44,P＜0.001)。見(jiàn)圖2。

圖2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)后即刻MS疲勞效應(yīng)的Meta分析

剔除低質(zhì)量研究后，31 項(xiàng)RCT(n=1 791)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組運(yùn)動(dòng)干預(yù)后即刻疲勞程度減輕(SMD=-0.6,95%CI-0.77～-0.44,P＜0.01)。Egger 檢驗(yàn)結(jié)果表明，納入研究無(wú)明顯發(fā)表偏倚(P=0.26)。

以不同的疲勞評(píng)價(jià)量表和運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式分別進(jìn)行亞組分析，組間無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。

2.4.2 隨訪期效應(yīng)

8 項(xiàng)RCT(n=444)結(jié)果顯示，隨訪期間兩組無(wú)顯著性差異(SMD=-0.07,95%CI-0.26～0.12,P=0.47)。剔除1 項(xiàng)隨訪時(shí)間長(zhǎng)于3 個(gè)月的研究后[39]，7 項(xiàng)RCT(n=324)結(jié)果顯示，在運(yùn)動(dòng)干預(yù)后3 個(gè)月內(nèi)，兩組無(wú)顯著性差異(SMD=-0.06,95%CI -0.28～0.16,P=0.60)。

2.4.3 安全性

13 項(xiàng)研究[30,34,38-40,42,44-47,49,57,60]統(tǒng)計(jì)了MS 復(fù)發(fā)次數(shù)，試驗(yàn)組(n=763)共復(fù)發(fā)41 次(5.4%)，對(duì)照組(n=394)共復(fù)發(fā)38次(9.6%)。Meta分析表明，運(yùn)動(dòng)干預(yù)未增加MS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.67,95%CI 0.45～1.00,P=0.06)。

3 討論

本研究顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后MS 患者疲勞癥狀即刻減輕，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不增加。2 項(xiàng)研究[35,51]共報(bào)告3 例與運(yùn)動(dòng)干預(yù)有關(guān)的不良事件，1 例在抗阻運(yùn)動(dòng)后出現(xiàn)疲勞加劇并退出試驗(yàn)，2 例在運(yùn)動(dòng)干預(yù)期間出現(xiàn)間歇性腰痛及肌肉勞損情況，短暫休息后均完成試驗(yàn)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)的安全性較高。

隨訪期結(jié)果表明，單獨(dú)運(yùn)動(dòng)干預(yù)長(zhǎng)期效應(yīng)不佳。據(jù)統(tǒng)計(jì)[63]，僅有20%MS 患者的身體活動(dòng)符合美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)指南的要求。隨著疾病發(fā)展，身體活動(dòng)水平進(jìn)一步下降，繼而加重疲勞、肌肉無(wú)力等癥狀[64]。將傳統(tǒng)的短期監(jiān)督下運(yùn)動(dòng)干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)楦淖冃袨榉绞降闹委煵呗钥赡軐?duì)MS 的長(zhǎng)期管理有意義[65-66]。Carter 等[39]以跨理論模型為指導(dǎo)框架，為MS 患者制定為期12 周的康復(fù)訓(xùn)練計(jì)劃，通過(guò)結(jié)合目標(biāo)設(shè)定、尋求社會(huì)支持等認(rèn)知行為因素，使患者自我報(bào)告的鍛煉行為和客觀測(cè)量的身體活動(dòng)水平得到有效提高。一項(xiàng)Meta 分析認(rèn)為運(yùn)動(dòng)結(jié)合行為干預(yù)能夠增加MS 患者的身體活動(dòng)水平，以支持患者長(zhǎng)期的行為方式改變[67]?；谏鐣?huì)認(rèn)知理論的研究證實(shí)自我效能和目標(biāo)設(shè)定與MS 患者的身體活動(dòng)水平顯著相關(guān)[68]。

亞組分析顯示，運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式對(duì)MS 疲勞的影響并無(wú)明顯差異?；颊哂醒跄土推谒匠守?fù)相關(guān)(r=-0.471)[69]。輕度MS患者測(cè)試6 min步行所產(chǎn)生的能量消耗與患者疲勞水平正相關(guān)[70]。一項(xiàng)RCT 證實(shí)[71]，持續(xù)8 周共計(jì)24 次的間歇有氧運(yùn)動(dòng)能夠明顯改善MS 疲勞，可能與血清中腫瘤壞死因子-α 濃度降低有關(guān)。8 周有氧與伸展運(yùn)動(dòng)通過(guò)降低外周血單核細(xì)胞中干擾素-γ 和白細(xì)胞介素-17 濃度，改善MS 多種癥狀[72]。

本研究存在以下局限性：首先，大多數(shù)研究關(guān)注輕中度殘疾患者(EDSS ≤6.5)，但未有研究根據(jù)患者殘疾狀態(tài)或MS 分型進(jìn)行分組；其次，納入研究中的運(yùn)動(dòng)干預(yù)包含瑜伽、水中運(yùn)動(dòng)、視頻游戲等多種方式，可能導(dǎo)致研究間的異質(zhì)性。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)的首要目標(biāo)在于促進(jìn)患者改變靜坐少動(dòng)的不良生活方式，提高運(yùn)動(dòng)和日常身體活動(dòng)水平。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)逐步提高患者對(duì)疾病的認(rèn)知，支持患者采取健康的生活方式，提高身體活動(dòng)水平；應(yīng)根據(jù)患者的需求和疾病進(jìn)展制定個(gè)別化的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案，避免不良事件發(fā)生，并包含足夠長(zhǎng)的隨訪期，探索最優(yōu)運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。