曹志剛，馮海霞，李亞斌，楊佳麗，李姣，王紅霞，曲博軒，張亞云

甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅蘭州市730000

0 引言

高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率是腦卒中的主要特征。全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，2016年腦卒中全球患病人數(shù)近8000 萬[1]，其中80%以上的腦卒中患者在疾病發(fā)生后會(huì)出現(xiàn)上肢功能障礙[2]。卒中后上肢功能障礙導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，社會(huì)活動(dòng)參與能力受到限制，肢體功能降低，增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)[3-5]。

根據(jù)電磁轉(zhuǎn)換原理，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)的磁脈沖可以無衰減地穿過大腦顱骨，誘導(dǎo)大腦神經(jīng)產(chǎn)生動(dòng)作電位，從而產(chǎn)生一系列的生理生化反應(yīng)[6]，對(duì)大腦相關(guān)皮質(zhì)興奮性起到有效的調(diào)節(jié)作用。患側(cè)大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(M1 區(qū))使用≥5 Hz 的興奮性rTMS 刺激，健側(cè)大腦M1區(qū)使用＜5 Hz的抑制性rTMS刺激，對(duì)腦卒中后偏癱側(cè)上肢功能障礙的改善有顯著作用，這是因?yàn)榘肭蜷g競(jìng)爭(zhēng)抑制模型的作用[7-8]。

間歇性θ 爆發(fā)式磁刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)是rTMS 的一種特殊模式，它是以θ頻率出現(xiàn)的一種重復(fù)爆發(fā)式磁刺激，屬于高頻刺激，也可以改變大腦皮質(zhì)神經(jīng)元興奮性，促進(jìn)神經(jīng)功能重塑等[9]，還可以影響大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接、腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，起到相應(yīng)的調(diào)控作用[10-11]。iTBS 在改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能方面具有重要的臨床價(jià)值[12]。其中iTBS治療靶點(diǎn)的選擇對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的治療效果有重要影響，M1和小腦皮質(zhì)通過rTMS調(diào)節(jié)對(duì)腦卒中后偏癱側(cè)肢體功能的提高具有重要作用[13-15]。

本研究比較多靶區(qū)與單靶區(qū)iTBS 治療對(duì)腦卒中患者偏癱側(cè)上肢功能改善的作用，為制定更好的rTMS治療方案提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年11 月至2020 年8 月在甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院神經(jīng)科住院治療的腦卒中患者40例，其中男性23 例，女性17 例，平均年齡(51.13±11.26)歲。均符合中國(guó)各類主要腦血管病診斷要點(diǎn)(2019)中的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]，并經(jīng)CT或MRI檢查證實(shí)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡13～80 歲，病程0.5～6 個(gè)月；②初次發(fā)病，病灶為單側(cè)基底節(jié)或放射冠區(qū)；③偏癱側(cè)肢體功能為Brunnstrom 分期Ⅲ～Ⅳ期；④生命體征穩(wěn)定，意識(shí)清醒，無明顯視聽、感覺功能障礙；⑤自愿完成研究所規(guī)定的診療內(nèi)容，并能夠按照研究計(jì)劃完成指標(biāo)檢測(cè)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①疾病狀況不穩(wěn)或有任何重大的身體病變；②有植入人體內(nèi)部組織的任何電子設(shè)備或金屬異物，懷孕或哺育期；③患有周圍神經(jīng)病變；④血壓嚴(yán)重升高、慢性糖尿病或心、肝、腎功能重度不全及其他精神疾??；⑤簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)評(píng)分≤9 分，不能配合檢查和治療[17]。

中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不能再進(jìn)行試驗(yàn)；②在試驗(yàn)過程疾病出現(xiàn)突發(fā)性進(jìn)展或發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥；③依從性差，不能按照時(shí)間節(jié)點(diǎn)完成治療；④因自身原因要求主動(dòng)放棄治療等。

采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為單靶區(qū)刺激組(n=20)和多靶區(qū)刺激組(n=20)。兩組性別、年齡、病程和受損半球比較均無顯著性差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

本研究經(jīng)甘肅省康復(fù)中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(No.XJYY-LL-FJ-002)，所有家屬同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 常規(guī)治療

兩組均給予臨床常規(guī)藥物治療和日?？祻?fù)鍛煉。常規(guī)藥物治療包括保護(hù)神經(jīng)、提高神經(jīng)細(xì)胞加速腦代謝、改善腦血管循環(huán)、控制血壓等治療。日?？祻?fù)鍛煉包括物理治療、上肢作業(yè)療法和感覺肌肉電刺激療法。每次30 min，每天1次，每周5 d，共4周。

1.2.2 iTBS治療

在此基礎(chǔ)上，兩組均輔以rTMS (iTBS 刺激模式)治療。采用MagPro R30 型經(jīng)顱磁刺激儀(美國(guó)MAGVENTURE 公司)，選擇直徑90 mm 圓形線圈。單靶區(qū)刺激組僅刺激患側(cè)大腦M1 手區(qū)，多靶區(qū)刺激組先刺激患側(cè)大腦對(duì)側(cè)小腦半球皮質(zhì)，間隔5 s 后刺激患側(cè)大腦M1手區(qū)。

患側(cè)大腦M1 手區(qū)定位為將線圈與顱骨相切，尋找可引發(fā)對(duì)側(cè)拇短展肌收縮的位點(diǎn)(一些存在嚴(yán)重上肢功能障礙的患者，如無法引出偏癱側(cè)拇短展肌的收縮，則采用健側(cè)M1 的鏡像位置定位患側(cè)M1 手區(qū))。小腦皮質(zhì)區(qū)域采用體表標(biāo)志點(diǎn)定位，即刺激點(diǎn)為枕骨粗隆向下1 cm，左右旁開3 cm，選擇刺激患側(cè)大腦半球?qū)?cè)的小腦半球皮質(zhì)區(qū)。

第1 次治療時(shí)先檢測(cè)每位受試者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)的刺激閾值(movement threshold,MT)?；颊咦幌氯矸潘桑咕€圈與頭顱表面緊貼，同時(shí)刺激健康側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)熱區(qū)，刺激誘發(fā)10 次動(dòng)作誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)，其中MEP＞50 μV 不小于5 次的最小刺激強(qiáng)度確定為MT。

兩組治療參數(shù)均采用iTBS 刺激方案：刺激強(qiáng)度選擇80%～100% MT，每叢3 個(gè)脈沖，叢內(nèi)頻率50 Hz，叢間頻率5 Hz，刺激2 s，間歇5 s，共1200 個(gè)脈沖。多靶區(qū)刺激組為小腦半球和患側(cè)M1 區(qū)各600 個(gè)脈沖。每次干預(yù)時(shí)間260 s，每天1 次，每周6 d(周一至周六)，共4周。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后，兩組分別進(jìn)行以下評(píng)定。

1.3.1 功能評(píng)定

Fugl-Meyer 評(píng)定量表-上肢部分(Fugl-Meyer Assessment-Upper Extremities,FMA-UE)：采用FMA-UE評(píng)價(jià)治療前后上肢功能改善情況[18]。FMA-UE 共33項(xiàng)，包括對(duì)患側(cè)肩、肘、腕關(guān)節(jié)屈肌、伸肌協(xié)同運(yùn)動(dòng)，腕關(guān)節(jié)穩(wěn)定性等功能進(jìn)行評(píng)價(jià)，每項(xiàng)最大分值2分，滿分66分。總分越大，患者上肢運(yùn)動(dòng)能力越好。

改良Barthel 指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)[19]：采用MBI 評(píng)定患者日常生活活動(dòng)能力(activity of daily living,ADL)，包括洗漱、上下樓梯等11 項(xiàng)，滿分100分?？偡衷礁撸陨砘顒?dòng)水平越好，對(duì)別人的依賴越少。

上肢動(dòng)作研究量表(Action Research Arm Test,ARAT)[20]：采用ARAT 評(píng)定上肢運(yùn)動(dòng)情況，包括4 個(gè)部分(抓、握、捏、粗大運(yùn)動(dòng))，滿分57 分。總分越高，上肢精細(xì)運(yùn)動(dòng)越好。

1.3.2 神經(jīng)電生理評(píng)定

采用ΚEYPOINT 肌電圖誘發(fā)電位儀(丹麥丹迪公司)進(jìn)行軀體感覺誘發(fā)電位(somatosensory-evoked potential,SEP)檢測(cè)[21]。SEP 檢測(cè)需要在舒適安靜的房間中進(jìn)行，將刺激極片放在患側(cè)正中神經(jīng)的體表投影處(腕橫紋上2～3 cm 處)，波形為方波刺激，刺激時(shí)長(zhǎng)0.2 ms，頻率5 Hz，拇指微微收縮的強(qiáng)度即可，記錄患側(cè)N20 潛伏期和波幅。選取患側(cè)肢體對(duì)側(cè)C3 或C4位置，參考國(guó)際腦電圖10-20 系統(tǒng)安放，參考電極放在Fz 點(diǎn)。每次刺激平均疊加150 次，分析時(shí)長(zhǎng)100 ms，每位患者重復(fù)測(cè)2次，取患側(cè)N20平均值。

功能評(píng)估和相關(guān)檢查由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)師和一名治療師在治療前和治療后共同參與完成，他們對(duì)研究的基本情況不知情。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以()表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布以M(Ql,Qu)表示，兩組間比較采用成組秩和檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

所有患者均無不良反應(yīng)發(fā)生。

治療前，兩組FMA-UE、MBI 和ARAT 評(píng)分比較均無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組各項(xiàng)評(píng)分均增加(P＜0.05)，且多靶區(qū)刺激組FMA-UE 和ARAT 評(píng)分均明顯高于單靶區(qū)刺激組(P＜0.01)。見表2～表4。

表2 兩組治療前后FMA-UE評(píng)分比較

表3 兩組治療前后MBI評(píng)分比較

表4 兩組治療前后ARAT評(píng)分比較

治療前，兩組N20 潛伏期、波幅比較均無顯著性差異(P＞0.05)。治療后，兩組N20 潛伏期均明顯縮短(P＜0.01)，N20 波幅均明顯增加(P＜0.01)；且多靶區(qū)刺激組N20波幅更大(P＜0.01)。見表5、表6。

表5 兩組治療前后N20潛伏期比較 單位：ms

表6 兩組治療前后N20波幅比較 單位：μV

3 討論

腦卒中后上肢功能對(duì)患者肢體運(yùn)動(dòng)恢復(fù)起著重要作用，偏癱側(cè)上肢活動(dòng)能力降低，獨(dú)立生活能力嚴(yán)重受限，推遲患者的康復(fù)[22]。目前急需除常規(guī)康復(fù)治療之外的其他具有證據(jù)支持和理論模型支持的新的治療方法，為逐漸增加的腦卒中患者提供更好的康復(fù)干預(yù)措施，加快其恢復(fù)和回歸社會(huì)的進(jìn)程。

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)用于改善腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能的康復(fù)成為研究的熱點(diǎn)，其對(duì)中樞神經(jīng)元可以產(chǎn)生累積效應(yīng)，從而可以興奮受損大腦神經(jīng)元活性[23]。腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的rTMS 治療研究顯示[24]，rTMS 的治療調(diào)節(jié)機(jī)制依賴于“雙側(cè)大腦半球之間的抑制-競(jìng)爭(zhēng)”關(guān)系，這一機(jī)制指出雙側(cè)大腦皮質(zhì)興奮性的非平衡化改變與患者的功能障礙密切相關(guān)。Franca 等[25]研究指出，通過rTMS 刺激小腦可以改善卒中后的運(yùn)動(dòng)功能障礙(上肢肌張力障礙、特發(fā)性震顫、共濟(jì)失調(diào))，是一種安全有效的治療措施。Κoch等[26]的研究顯示，通過iTBS 刺激小腦可以促進(jìn)腦卒中后患者的步態(tài)平衡等運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。不同頻率rTMS 會(huì)產(chǎn)生不同臨床作用，通常高頻(＞1 Hz)刺激可以興奮大腦皮質(zhì)，低頻(≤1 Hz)刺激主要產(chǎn)生抑制作用[27]，臨床上常用的有低頻/高頻rTMS、iTBS、cTBS等刺激模式。Li等[28]的研究顯示，抑制性rTMS治療未受損側(cè)大腦M1區(qū)、興奮性rTMS刺激治療受損側(cè)大腦M1區(qū)均可對(duì)腦卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)起到顯著改善作用。本研究顯示，基于大腦半球之間多靶區(qū)iTBS 治療后，上肢運(yùn)動(dòng)功能均提高，且多靶區(qū)刺激優(yōu)于單靶區(qū)刺激。

rTMS 作用對(duì)卒中后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)的機(jī)制可能如下。①根據(jù)大腦的交互抑制理論，不同模式rTMS 會(huì)產(chǎn)生不同的神經(jīng)學(xué)效應(yīng)(興奮、抑制)調(diào)節(jié)兩側(cè)大腦半球的興奮性平衡，促進(jìn)受損神經(jīng)元及運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[29]。②誘導(dǎo)γ-氨基丁酸信號(hào)通路的改變，軸突萌發(fā)的促進(jìn)和抑制，血管保護(hù)和新血管形成的促進(jìn)，以及激活皮質(zhì)神經(jīng)興奮性提高大腦整體性能等[30-32]。③通過神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)之間的連接和相互作用，改變多個(gè)部位的神經(jīng)功能，從而影響局部神經(jīng)的恢復(fù)重塑[33]。

本研究還顯示，多靶區(qū)刺激的SEP N20 波幅優(yōu)于單靶區(qū)刺激。腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能還受運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)神經(jīng)和功能結(jié)構(gòu)的影響，特別是皮質(zhì)脊髓束的殘存性越好，運(yùn)動(dòng)功能就越好[34]。Wang等[35]的研究提示，腦卒中患者由皮質(zhì)到脊髓神經(jīng)根神經(jīng)傳導(dǎo)通路的完整性對(duì)患者iTBS的治療效果有重要影響，腦神經(jīng)組織損傷嚴(yán)重的患者目標(biāo)區(qū)域的腦可塑性并未因iTBS 刺激效果而增強(qiáng)。目前神經(jīng)環(huán)路，是神經(jīng)功能誘導(dǎo)、激發(fā)、學(xué)習(xí)、執(zhí)行、重建的基本單元，包括經(jīng)皮質(zhì)與遠(yuǎn)隔部位加工的大環(huán)路(感覺運(yùn)動(dòng)、平衡運(yùn)動(dòng)、視覺運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知運(yùn)動(dòng)等)和經(jīng)脊髓自主運(yùn)行的小回路(如無意識(shí)行走和自主神經(jīng)反饋等)[36-38]。既往的單靶區(qū)刺激難以達(dá)到激活大環(huán)路的目標(biāo)，而基于環(huán)路重建的多靶區(qū)刺激的設(shè)計(jì)，根據(jù)環(huán)路傳導(dǎo)連接中對(duì)應(yīng)的不同神經(jīng)節(jié)點(diǎn)包括外周神經(jīng)根相應(yīng)的感覺輸入、小腦相關(guān)的平衡與協(xié)調(diào)、前額葉支配的運(yùn)動(dòng)傳出等相關(guān)靶區(qū)[7,39-40]，聯(lián)合初級(jí)運(yùn)動(dòng)功能區(qū)(如M1 區(qū))，激活了與運(yùn)動(dòng)等相關(guān)的功能神經(jīng)環(huán)路，促進(jìn)功能重建。基于上述神經(jīng)調(diào)控理論與研究支持，本研究探討了多靶區(qū)聯(lián)合刺激對(duì)腦卒中上肢功能障礙的臨床療效。

綜上所述，在日?？祻?fù)鍛煉的基礎(chǔ)上增加大腦半球之間的多靶區(qū)rTMS治療相對(duì)單靶區(qū)rTMS治療在腦卒中患者上肢功能改善方面效果更佳。治療后所有患者無并發(fā)癥，治療過程安全。

本研究還存在一定局限性。rTMS 調(diào)控大腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)時(shí)，對(duì)刺激頻率、刺激強(qiáng)度、脈沖數(shù)量及刺激間歇時(shí)間都有一定的可調(diào)性，不同的個(gè)體對(duì)iTBS 的臨床反應(yīng)也有較大的個(gè)體差異，因此iTBS在本研究中的治療效果也可能受到以上因素的影響。本研究樣本量較小，治療結(jié)束后對(duì)出院患者的隨訪數(shù)據(jù)采集不夠，結(jié)果缺少神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)生理學(xué)等客觀的觀察指標(biāo)等。未來需要更多的樣本量和影像技術(shù)等客觀的評(píng)估檢查手段，針對(duì)rTMS 的治療參數(shù)或結(jié)合其他的診治方法，進(jìn)行深入的研究與探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。