江雨潔 張書萌 張夢(mèng)雪 于子璇 劉 佳 李 杰 陳伶利

（湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

不穩(wěn)定型心絞痛是介于穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死及猝死之間的臨床表現(xiàn)，其心絞痛發(fā)作頻率更頻繁及持續(xù)時(shí)間進(jìn)行性延長(zhǎng)，如果不能恰當(dāng)及時(shí)地治療，患者可能危及生命。目前，臨床上治療不穩(wěn)定型心絞痛主要使用硝酸酯類、調(diào)脂等藥物以抗凝、抗血小板聚集、調(diào)脂穩(wěn)斑。但長(zhǎng)期服用此類西藥有一定的耐藥性及不良反應(yīng)。近幾年中醫(yī)使用活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床報(bào)道較多，但對(duì)其療效及安全性缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)近5年使用活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對(duì)活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛的安全性及有效性進(jìn)行評(píng)估，以供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究對(duì)象：不穩(wěn)定型心絞痛患者；2）研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；3）診斷標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)/WHO命名標(biāo)準(zhǔn)化專題組的聯(lián)合報(bào)告關(guān)于不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］或中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的不穩(wěn)定型心絞痛標(biāo)準(zhǔn)［2］；4）干預(yù)措施：對(duì)照組使用常規(guī)西藥治療，治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用活血化瘀法；5）結(jié)局指標(biāo)：臨床療效、心電圖療效、心絞痛持續(xù)時(shí)間、血脂、血液流變學(xué)、不良反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；2）對(duì)照組干預(yù)措施除西藥常規(guī)還包含其他治療的文獻(xiàn)，治療組干預(yù)措施除活血化瘀法還包含其他治療的文獻(xiàn)；3）治療組/對(duì)照組樣本例數(shù)<30例；4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；5）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；6）無(wú)主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

以“活血化瘀”“逐瘀”“通瘀”“活絡(luò)”“通脈”“祛瘀”“不穩(wěn)定型心絞痛”“臨床”“隨機(jī)”“對(duì)照”“quicken the blood and transform stasis”“quicken the collaterals”“re?moving blood stasis”“zhuyu”“huoluo”“quyu”“tongmai”“unstable angina pectoris”“randomized controlled”“ran?domized controlled trial”等為檢索詞，檢索年限為2016年至2020年，在CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、CBM、Pubmed、Cochrane Library、Clinical trail進(jìn)行檢索。

1.3 研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)估，并做出“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”的判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究采用Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。此次采納的二分類變量用比值比（OR）進(jìn)行分析，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)主要采用Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2<50%說明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型（FEM），反之則說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（REM）。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

此次共檢索出340篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)391篇，英文文獻(xiàn)9篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)129篇，閱讀題目及摘要排除144篇，閱讀全文排除67篇，最終納入文獻(xiàn)46篇，見圖1?？偣? 568例患者，其中對(duì)照組2 277例，治療組2 291例，納入文獻(xiàn)的一般情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的46個(gè)研究按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，其中 19 項(xiàng)［4，6，9，12，14，16，18-19，22，27，29，31-32，35-36，41，43，45，47］采用隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī)分配，1項(xiàng)［44］采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)進(jìn)行隨機(jī)分配，其余均未描述具體的隨機(jī)方法，1項(xiàng)［24］采用雙盲，其他研究均未提及盲法的實(shí)施，所有研究均未提及是否分配隱藏，結(jié)局指標(biāo)均未缺失，未見其他偏倚，見圖2。

圖2 風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖

2.3 臨床療效

32項(xiàng)研究進(jìn)行了臨床療效的分析，共3 499例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.98，I2=0%，采用FEM，治療組的臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.69，95%CI［2.97，4.59］，P<0.00001），見圖3。

圖3 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效森林圖

2.4 心電圖療效

10項(xiàng)研究進(jìn)行了心電圖療效的分析，共888例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.95，I2=0%，采用FEM，治療組的心電圖療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.95，95%CI［2.07，4.22］，P<0.00001），見圖4。

圖4 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛心電圖療效森林圖

2.5 心絞痛持續(xù)時(shí)間

14項(xiàng)研究進(jìn)行了心絞痛持續(xù)時(shí)間的分析，共1 422例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=96%，采用REM，治療組心絞痛持續(xù)時(shí)間明顯低于對(duì)照組，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（SMD=-2.63，95%CI［-3.27，-1.98］，P<0.00001），見圖5。

圖5 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛的心絞痛持續(xù)時(shí)間森林圖

2.6 血脂

2.6.1 總膽固醇（TC） 12項(xiàng)研究進(jìn)行了TC的分析，共1 406例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=81%，采用REM，治療組的TC比對(duì)照組明顯偏低，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-0.85，95%CI［-1.11，-0.59］，P<0.00001），見圖6。

圖6 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛TC森林圖

2.6.2 甘油三酯（TAG） 12項(xiàng)研究進(jìn)行了TAG的分析，共1 406例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=94%，采用REM，治療組的TAG比對(duì)照組明顯偏低，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.16，95%CI［-1.63，-0.70］，P<0.00001），見圖7。

圖7 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛TAG森林圖

2.6.3 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C） 10項(xiàng)研究進(jìn)行了LDL-C的分析，共1 199例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P<0.00001，I2=91%，采用REM，治療組的LDL-C比對(duì)照組明顯偏低，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.11，95%CI［-1.52，-0.70］，P<0.00001），見圖8。

圖8 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛LDL-C森林圖

2.7 血液流變學(xué)

2.7.1 全血高切黏度 10項(xiàng)研究進(jìn)行了全血高切黏度的分析，共1 046例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.00001，I2=95%，采用REM，治療組的全血高切黏度比對(duì)照組的明顯偏低，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（SMD=-1.91，95%CI［-2.57，-1.26］，P<0.00001），見圖9。

圖9 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛全血高切黏度森林圖

2.7.2 全血低切黏度 9項(xiàng)研究進(jìn)行了全血低切黏度的分析，共976例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.04，I2=50%，采用REM，治療組的全血低切黏度比對(duì)照組的明顯偏低，具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-2.39，95%CI［-2.74，-2.04］，P<0.00001），見圖10。

圖10 活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛全血低切黏度森林圖

2.8 不良反應(yīng)

8項(xiàng)研究進(jìn)行了不良反應(yīng)的報(bào)道，共885例患者。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.20，I2=29%，采用FEM，治療組的不良反應(yīng)低于對(duì)照組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.50，95%CI［0.29，0.87］，P=0.01<0.05），見圖11。

圖11 不良反應(yīng)森林圖

2.9 漏斗圖分析

運(yùn)用Stata16.0軟件繪制臨床療效、心電圖療效的漏斗圖。臨床療效漏斗圖顯示有小部分不對(duì)稱，Egger檢測(cè)，P=0.000<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明可能與發(fā)表偏倚有關(guān)，見圖12。心電圖療效漏斗圖顯示基本對(duì)稱，同法得到，P=0.181>0.05，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明無(wú)相關(guān)發(fā)表偏倚，見圖13。

圖12 臨床療效漏斗圖

圖13 心電圖療效漏斗圖

3 討 論

活血化瘀法是不穩(wěn)定型心絞痛的治療大法。現(xiàn)代許多藥理研究表明，活血化瘀類單味藥或復(fù)方所含的化學(xué)成分對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)揮著重要的治療作用。丹參中含有的丹參酮、丹酚酸等化學(xué)成分具有抗凝、抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)血脂等作用；三七中所含有的三七苷類、三七素等化學(xué)成分具有抗血栓、抗缺血、調(diào)節(jié)血壓等作用；桃紅四物湯中所含的芳香酸、黃酮等多種成分具有改善微循環(huán)、抑制血小板聚集、抗炎等作用；血府逐瘀湯中所含有的阿魏酸、川芎苯肽類、赤芍總苷等化學(xué)成分具有改善血液流變學(xué)、降低血液黏度、調(diào)節(jié)血管生成、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)心肌酶、抗血小板聚集等作用。

有研究表明TC、TAG、LDL-C的變化是冠心病事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，持續(xù)的血脂異常是冠心病事件的有力預(yù)測(cè)指標(biāo)［49-50］，血液流變學(xué)異常與冠狀動(dòng)脈疾病的嚴(yán)重程度之間存在關(guān)聯(lián)，使血液流變學(xué)正?；闹委熜愿深A(yù)措施可以降低冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生率和進(jìn)展?；钛龇ㄖ委煵环€(wěn)定型心絞痛能有效地改善血脂及血液流變學(xué)指標(biāo)。

本次Meta分析結(jié)果表明，活血化瘀法治療不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效、心電圖療效、血脂及血液流變學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，心絞痛持續(xù)時(shí)間、不良反應(yīng)均低于對(duì)照組，具有較高的安全性與穩(wěn)定性。本研究納入的文獻(xiàn)樣本量較大，結(jié)局指標(biāo)較為全面，但也存在納入研究的方法質(zhì)量學(xué)不高、缺乏英文文獻(xiàn)、漏斗圖不對(duì)稱等不足。故此類研究需要有設(shè)計(jì)嚴(yán)格的、多中心、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)客觀、系統(tǒng)、全面評(píng)價(jià)臨床療效及其安全性，增加其真實(shí)有效性，為臨床應(yīng)用提供更好的參考。