陳 敏 凌琪華 王 倩

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

膿毒癥是由于感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，最易累及胃腸道，膿毒癥激活炎癥細(xì)胞并釋放大量炎癥因子，使胃腸黏膜屏障破壞，大量細(xì)菌及內(nèi)毒素釋放移位，又進(jìn)一步啟動(dòng)和加重炎癥反應(yīng)，有文獻(xiàn)報(bào)道膿毒癥伴急性胃腸損傷（AGI）的發(fā)病率高達(dá)62%［1］。膿毒癥患者大多有不同程度的胃腸道功能障礙如腸鳴音減弱、持續(xù)腹脹或排便困難，目前臨床上對(duì)膿毒癥AGI缺乏特異性檢測(cè)指標(biāo)及體系，主要根據(jù)癥狀、體征及影像判斷。AGI的臨床表現(xiàn)包括胃潴留、腹瀉、食物喂養(yǎng)不耐受綜合征、腹腔間隔室綜合征、腹腔內(nèi)高壓、下消化道麻痹及腸管擴(kuò)張等［2］。

傳統(tǒng)中醫(yī)理論中無“膿毒癥AGI”這一概念，根據(jù)其病證特點(diǎn)，多將其歸屬于“腹脹”“泄瀉”“反胃”“腸痹”“腸結(jié)”等范疇進(jìn)行研究。中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥AGI暫無統(tǒng)一的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了中醫(yī)藥的確切療效，中醫(yī)藥具有降低炎癥水平、促進(jìn)胃腸道動(dòng)力、改善黏膜屏障功能及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等多種功能，價(jià)格低廉且安全有效。本研究通過檢索中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中藥復(fù)方治療膿毒癥AGI的臨床文獻(xiàn)，結(jié)合中醫(yī)藥理論體系探索其用藥組方規(guī)律，以此推斷諸醫(yī)家對(duì)于膿毒癥的認(rèn)識(shí)，以期為臨床用藥及中藥制劑研發(fā)提供參考。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普全文數(shù)據(jù)庫（VIP Database）、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)（WF Data）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed、Web of Sci?ence中公開發(fā)表的中醫(yī)藥治療膿毒癥AGI的臨床文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為2000年1月1日至2021年4月30日。

1.2 檢索策略

中文數(shù)據(jù)庫主題檢索方式：（“膿毒癥急性胃腸損傷”O(jiān)R“膿毒癥胃腸功能障礙”O(jiān)R“膿毒癥胃腸功能衰竭”）AND（“中藥”O(jiān)R“中草藥”O(jiān)R“中西藥”O(jiān)R“中醫(yī)”O(jiān)R“中西醫(yī)”）。英文檢索式以PubMed為例：（“Sepsis with Gastrointestinal Dysfunctio，Adult/Therapy”）OR（“Sepsis with Acute Gastrointestinal Injury”）OR（“Py?emia with Acute GastrointestinaI Dysfunction”）OR（“Gastrointestinal Function in Septic”）AND（“Tradition?al Chinese Medicine”）OR（“Chinese Drugs”）OR（“Chi?nese Herbal Medicine”）。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）選取2000年1月至2021年4月收錄的中醫(yī)藥治療成人膿毒癥AGI的文獻(xiàn)報(bào)道；2）診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥參考2016年《膿毒癥與感染性休克治療國際指南》提出的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：Sepsis 3.0；AGI參考2012年歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)關(guān)于AGI的定義和處理指南；3）采用口服或鼻飼中藥制劑的中醫(yī)藥療法或聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療；4）有明確具體的療效評(píng)價(jià)為中醫(yī)藥干預(yù)有效；5）同一組方來自不同研究團(tuán)隊(duì)均納入；相同研究?jī)?nèi)容的不同報(bào)道，合并數(shù)據(jù)納入。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究對(duì)象診斷標(biāo)準(zhǔn)不符合膿毒癥AGI，或?yàn)閯?dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；2）干預(yù)措施無口服中藥劑治療或僅為灌腸、針刺者；3）無具體中藥組方的文獻(xiàn)；4）療效指標(biāo)不明確的文獻(xiàn)。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 初步檢索出497篇中文文獻(xiàn)，51篇英文文獻(xiàn)。采用NoteExpress軟件建立“膿毒癥AGI”臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，去除重復(fù)文獻(xiàn)后，通過閱讀文獻(xiàn)題目、摘要及全文，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)整理剔除493篇文獻(xiàn)，最終確定符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的中文文獻(xiàn)54篇，英文文獻(xiàn)1篇，提取文獻(xiàn)的中藥復(fù)方并按規(guī)范統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)后錄入Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 參考2004年版《中醫(yī)藥學(xué)名詞》、2015年版《中華人民共和國藥典》對(duì)文獻(xiàn)中涉及的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如“栝樓”統(tǒng)一為“瓜蔞”，對(duì)炮制類的中藥，如“酒大黃”統(tǒng)一為“大黃”。如以上標(biāo)準(zhǔn)中沒有提及且不便于歸類的中藥，按原文獻(xiàn)予以保留。

1.6 數(shù)據(jù)分析

對(duì)55首中藥復(fù)方整理建立數(shù)據(jù)庫，采用Excel 2019進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用頻次分析挖掘藥物及性味歸經(jīng)的組成情況；采用SPSS Statistics 26.0聚類分析中的系統(tǒng)聚類算法分析治療膿毒癥AGI方劑的常用藥物；運(yùn)用Apriori算法對(duì)高頻藥對(duì)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。統(tǒng)計(jì)與分析由2人獨(dú)立交叉核查完成，以確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次、頻率分析

經(jīng)除重、納排標(biāo)準(zhǔn)篩選后，共有55篇文獻(xiàn)納入分析。收錄病例3 386人，涉及處方55首，中藥103味，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計(jì)497次，其中大黃（37次，7.44%）使用頻率最高，其次為甘草（32次，6.44%）、茯苓（21次，4.23%）。其中，單味中藥使用頻率排名前10位依次是大黃、甘草、茯苓、半夏、黃連、枳實(shí)、人參、白術(shù)、干姜、厚樸。使用頻次≥10次的中藥共14味，見表1。

表1 藥物使用頻次頻率分布表（頻次≥10次）

2.2 藥物功效分析

將頻次≥6次的藥物歸為高頻藥物，共計(jì)12味，參考《中華人民共和國藥典》進(jìn)行功效歸類，使用頻次最高的是補(bǔ)虛類（120次，25.64%）、清熱類（75次，16.03%）、瀉下類（50次，10.68%），見表2。

表2 高頻藥物功效歸類表（頻次≥6次）

2.3 藥物性味、歸經(jīng)分析

藥物的四氣分為寒、熱、溫、涼、平5個(gè)類別，其中頻次排名前3的為寒（172次，34.75%）、溫（157次，31.72%）、平（96次，19.39%），見圖1。藥物的五味分別為苦、甘、辛、酸、咸5個(gè)類別，其中使用頻次排名前3的分別為苦（276次，39.04%）、甘（216次，30.55%）、辛（148次，20.93%），見圖2。中藥的經(jīng)絡(luò)歸經(jīng)應(yīng)用頻次前3的依次為脾（342次，15.95%）、胃（290次，13.53%）、肺（221次，10.31%）經(jīng)，見圖3。

圖1 藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 藥物五味雷達(dá)圖

圖3 藥物經(jīng)絡(luò)歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.4 系統(tǒng)聚類分析

采用SPSS Statistics 26.0對(duì)用藥頻次≥8的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，可得到聚類冰柱圖，見圖4。根據(jù)冰柱圖結(jié)果，可得到5個(gè)有效聚類群，分別為C1：附子、黃芪、當(dāng)歸；C2：黃芩、陳皮；C3：赤芍、芒硝；C4：厚樸、干姜、白術(shù)；C5：黃連、半夏。

圖4 高頻藥物聚類冰柱圖

2.5 配伍規(guī)律和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，設(shè)置“支持度”為10，得到頻次≥10的藥對(duì)27對(duì)，見表3。運(yùn)用Apriori算法對(duì)使用頻次≥10的高頻藥對(duì)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置參數(shù)為支持度≥20%，置信度≥60%，共得出9條藥對(duì)與藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則，整理后的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表4。采用python軟件對(duì)使用頻次≥5的中藥進(jìn)行中藥關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖分析，節(jié)點(diǎn)顏色代表不同的中藥，節(jié)點(diǎn)大小代表藥物使用頻率高低，連接線的疏密代表關(guān)聯(lián)程度，見圖5。

3 討 論

膿毒癥伴AGI，中焦太陰脾、陽明胃與大腸受邪是其最常見病因，《溫病條辨·中焦篇》第37條指出“溫?zé)岬冉砸蛴诨穑曰饛幕?，陽明陽土，以陽從陽，故陽明病居多。濕溫則以濕從濕，太陰陰土，以陰從陰，則太陰病居多”。傳統(tǒng)中醫(yī)理論中無“膿毒癥AGI”這一概念，根據(jù)其病證特點(diǎn)，多將其歸屬于“腹脹”“泄瀉”“反胃”“腸痹”“腸結(jié)”等范疇。余國友教授［3］認(rèn)為本病以脾胃虛弱為本，氣滯腑實(shí)為標(biāo)，重視化瘀解毒、利濕泄?jié)?。許敏怡等［4］提出膿毒癥AGI應(yīng)從濕、熱、瘀論治。通過文獻(xiàn)研究和病例回顧發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療膿毒癥AGI主要以瀉熱通腑、益氣健脾為治則，常用方劑有大承氣湯、大黃附子湯、半夏瀉心湯［5-7］等。但中醫(yī)藥對(duì)膿毒癥AGI缺乏統(tǒng)一的辨證論治標(biāo)準(zhǔn)。

通過數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，治療膿毒癥AGI用藥頻次≥10次的中藥中，大黃、芒硝瀉熱通腑，半夏、黃連辛開苦降，人參、白術(shù)、茯苓補(bǔ)氣健脾，陳皮、枳實(shí)、厚樸行氣導(dǎo)滯，赤芍涼血散瘀，黃芩、甘草清熱解毒，干姜溫中散寒。以藥測(cè)證，病證相合，高頻藥物結(jié)果可間接反映出本病病機(jī)具有熱結(jié)、血瘀、脾虛的特點(diǎn)，以及腹脹、排便不暢為常見癥狀。其中，大黃的使用頻率最高，是膿毒癥AGI處方中的核心藥物?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大黃提取物具有抑菌抗炎、免疫調(diào)節(jié)、保護(hù)臟器功能及改善胃腸功能等作用［8］。

通過對(duì)膿毒癥AGI的藥物功效分析可知，功效主要以補(bǔ)虛、清熱、瀉下為主。田兆華［9］采用大承氣湯鼻飼治療膿毒癥AGI，發(fā)現(xiàn)通腑瀉下藥物可明顯降低腸黏膜屏障損傷程度，改善APACHEⅡ評(píng)分及腸鳴音、腹內(nèi)壓，促進(jìn)腸蠕動(dòng)功能恢復(fù)。王珊珊等［10］采用益氣清熱化濕的中藥方劑治療膿毒癥AGI，結(jié)果提示患者胃腸功能及CRP、PCT、WBC、NEU%等炎癥指標(biāo)明顯改善。膿毒癥AGI初期以實(shí)證為主，治以清熱瀉下通腑；中后期以虛實(shí)夾雜或虛證為主，治以補(bǔ)虛益氣，輔以祛邪。

通過對(duì)膿毒癥AGI的藥物性味分析可知，藥性以寒、溫、平為主。郭琪鈺［11］對(duì)膿毒癥AGI中醫(yī)證型分布規(guī)律進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)實(shí)證以腸熱腑實(shí)證為主，故用藥偏寒涼，寒藥清熱、瀉火、通腑；虛證以脾胃氣虛多見，故用藥以溫補(bǔ)為主，溫藥能溫中、散寒、助陽。平性之藥不攻不伐，能補(bǔ)能和。藥味以苦、甘、辛為主，苦能瀉火、燥濕，甘能補(bǔ)中、緩急，辛能發(fā)散、行氣，諸藥合用，散中有收，一宣一降。藥物歸經(jīng)主要是脾、胃、肺經(jīng)。《素問·經(jīng)脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺”。高薇薇等［12］認(rèn)為膿毒癥AGI的病機(jī)主要是氣機(jī)逆亂、脾胃功能失調(diào)。脾胃為生氣之源，肺為主氣之樞，脾肺一升一降，則氣機(jī)條暢，津液代謝正常。左阿芳等［13］采用參苓白術(shù)散聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，發(fā)現(xiàn)培土生金法可明顯降低膿毒癥AGI患者住院時(shí)間、死亡率，改善腸功能，提高免疫功能。

通過對(duì)聚類冰柱圖結(jié)果分析，C1聚類群由附子、黃芪、當(dāng)歸組成，溫中散寒與益氣活血藥相配伍，主要用于脾陽虛弱證的膿毒癥AGI。C2聚類由黃芩、陳皮組成，清熱瀉火與理氣調(diào)中藥相配伍，主要用于熱結(jié)氣滯證的膿毒癥AGI。C3聚類由赤芍、芒硝組成，清熱涼血與瀉熱通腑藥相配伍，主要用于腸熱腑實(shí)證的膿毒癥AGI。C4聚類由厚樸、干姜、白術(shù)組成，溫中健脾與行氣寬中藥相配伍，主要用于脾虛氣滯證的膿毒癥AGI。C5聚類由黃連、半夏組成，瀉火燥濕與和胃消痞藥相配伍，主要用于寒熱錯(cuò)雜證的膿毒癥AGI。由此可見，膿毒癥AGI實(shí)證治以清熱瀉下為主，虛證以溫中補(bǔ)虛為主。

運(yùn)用Apriori算法對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，表4顯示大黃、甘草支持度最高，為膿毒癥AGI的常用藥對(duì)?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)大黃可改善胃腸動(dòng)力，促進(jìn)胃腸黏膜屏障修復(fù)，清除內(nèi)毒素，抑制炎癥反應(yīng)［14］。甘草具有抗炎抗病毒、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)胃腸黏膜，降低COX-2活性等作用［15］。此外，人參、干姜的置信度最高，顯示膿毒癥AGI常用補(bǔ)虛藥、溫里藥，符合古今用藥規(guī)律，對(duì)臨床選方用藥有一定的啟發(fā)和借鑒意義。

胃腸道被稱為“機(jī)體應(yīng)激時(shí)的器官之一”［16］，膿毒癥胃腸功能損傷，腸內(nèi)細(xì)菌及內(nèi)毒素移位，導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)釋放，促使SIRS發(fā)生，甚至誘發(fā)MODS，病情進(jìn)展迅速，致死率高，預(yù)后差。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫記載了大量中醫(yī)藥治療膿毒癥AGI的醫(yī)案，本研究通過篩選已發(fā)表的中醫(yī)藥治療膿毒癥AGI的臨床文獻(xiàn)，并運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)膿毒癥AGI的病機(jī)具有熱結(jié)、血瘀、脾虛的特點(diǎn)，腹脹、排便不暢為常見癥狀，治療上實(shí)證以清熱瀉下為法，虛則溫中補(bǔ)虛。臨床遣方用藥時(shí)，膿毒癥AGI初期以實(shí)證為主，常用藥物如大黃、芒硝瀉熱通腑；中后期以虛實(shí)夾雜或虛證為主，治以補(bǔ)虛益氣，輔以祛邪，可配以人參、白術(shù)、茯苓等甘平之品健脾和中；兼有血瘀者，酌加赤芍、當(dāng)歸活血通絡(luò)；兼有熱結(jié)者，酌加黃芩、黃連清熱解毒；兼有氣滯者，酌加厚樸、枳實(shí)消食導(dǎo)滯；兼有痰濕者，酌加半夏、陳皮化痰散結(jié)；兼有寒凝者，酌加干姜、附子溫陽散寒。此外本研究具有一定的局限性，由于醫(yī)療數(shù)據(jù)具有多態(tài)性、海量性、不完整性、時(shí)間性及冗余性導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，因而本研究結(jié)果有待大樣本的臨床調(diào)查研究，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。