趙婧莎 周紫微 劉婧 劉劍萍 崔鵬

(1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610031；2.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院介入科，四川 成都 610031)

高血壓是心腦血管疾病最常見的危險(xiǎn)因素，發(fā)病率逐年升高[1]。2015年調(diào)查[2]發(fā)現(xiàn)全球11.3億成年人患有高血壓，超過19%的死亡歸因于高血壓。Kearney等[3]研究顯示預(yù)計(jì)到2025年，全球成人高血壓的總?cè)藬?shù)將增加到15.6億。高血壓的病理生理機(jī)制復(fù)雜，病因尚未完全闡明。目前的研究[4]已表明內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活、血管張力的改變、血管緊張素Ⅱ或醛固酮合成增加以及遺傳易感性等機(jī)制參與了高血壓的發(fā)生和發(fā)展。近年來研究[5]顯示，炎癥參與高血壓的發(fā)生和發(fā)展，包括炎性細(xì)胞因子、黏附分子、炎性酶、趨化因子及其受體等與高血壓的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，也稱脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2，是一種新發(fā)現(xiàn)的促炎因子，其主要的功能作用包括誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和血管炎癥等。研究[6-8]發(fā)現(xiàn)NGAL與冠心病、心力衰竭和心室重塑等具有一定的相關(guān)性。但NGAL與原發(fā)性高血壓以及高血壓左心室肥厚的發(fā)生和發(fā)展是否相關(guān)尚不清楚。本研究旨在探討血漿NGAL與原發(fā)性高血壓以及高血壓左心室肥厚的相關(guān)性，進(jìn)而為人群原發(fā)性高血壓疾病的病情評(píng)估及治療帶來一定的啟發(fā)與幫助。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究對(duì)象為2017年11月—2019年11月，在成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科住院診治的高血壓患者和非高血壓患者308例，其中高血壓組187例，非高血壓組(對(duì)照組)121例。年齡30～80歲。原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)：在未使用抗高血壓藥的情況下，非同日3次測(cè)量診室血壓，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mm Hg和/或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在使用抗高血壓藥，雖然血壓<140/90 mm Hg，仍應(yīng)診斷為高血壓[9]。非高血壓組為健康查體人群。排除標(biāo)準(zhǔn)：各類繼發(fā)性高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)(采用冠狀動(dòng)脈CT血管成像或冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病)、NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、頻發(fā)心律失常[24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖出現(xiàn)頻發(fā)早搏(>500次/24 h)、房性心動(dòng)過速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)]、各類瓣膜性心臟病、各類心肌病(如擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病)、急慢性心包炎、急性和亞急性心內(nèi)膜炎、病毒性心肌炎、先天性心臟病、糖尿病、自身免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、焦慮和抑郁等心理疾病、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎功能不全、外周血管疾病、急性炎性疾病和腫瘤。

1.2 資料收集

所有入組患者均進(jìn)行了一般臨床資料收集、生化指標(biāo)檢測(cè)、心電圖和心臟超聲檢查、冠狀動(dòng)脈CT血管成像或冠狀動(dòng)脈造影。左心室肥厚入選標(biāo)準(zhǔn)按照經(jīng)典的Devereux公式[10]選取清晰的胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面，測(cè)量室間隔舒張末期厚度(IVSD)、左心室后壁厚度(LVPWT)以及左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDD)。計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM)和左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)，LVM=0.8×1.04×[(LVIDD+IVSD+LVPWT)3-(LVIDD)3]+0.6 g，體表面積(BSA)=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)-0.152 9，LVMI=LVM/BSA。取滿足LVMI大于正常上限值的條件[11]。男性>115 g/m2，女性>95 g/m2。

1.3 血漿NGAL的檢測(cè)

所有入組患者于第2天采集清晨空腹靜脈血，將采集的血樣本(5 mL)置于EDTA抗凝管內(nèi)，放置于離心機(jī)中，以3 000 r/min的速度離心15 min后，取上清液，做好標(biāo)記，放置于-80 ℃冰箱保存待測(cè)。采用ELISA試劑盒(中國武漢，伊萊瑞特，貨號(hào)E-EL-H0096c)檢測(cè)血漿NGAL的濃度，血漿其他生化指標(biāo)采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示。符合正態(tài)分布的組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合的采用非參數(shù)檢驗(yàn)。血漿NGAL與血壓水平及LVMI的相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析。血漿NGAL與高血壓及高血壓左心室肥厚的相關(guān)性采用二元邏輯回歸模型進(jìn)行單因素和多因素分析。采用3種模型進(jìn)行單因素和多因素校正，Model1:未校正；Model2:校正年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)和吸煙史；Model3:校正年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙史、肌酐、尿酸、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和外周動(dòng)脈粥樣硬化癥。血漿NGAL與高血壓以及高血壓左心室肥厚的相關(guān)性采用Model1、Model2和Model3校正。曲線下面積(area under the curve，AUC)分析NGAL對(duì)高血壓左心室肥厚預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。采用SPSS 24.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

入組患者平均年齡為(59.00±9.55)歲。與對(duì)照組相比，高血壓組的年齡、SBP、DBP、平均動(dòng)脈壓、IVSD、LVPWT和LVMI水平較高(P<0.05)。兩組間其余各項(xiàng)基線資料無明顯差異，見表1。

表1 基本臨床資料

2.2 NGAL與高血壓的相關(guān)性

將308例研究對(duì)象分為高血壓組(187例)和對(duì)照組(121例)，比較兩組血漿NGAL的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，高血壓組患者的血漿NGAL水平明顯升高[(14.97±2.94) ng/mL vs (12.33±2.88) ng/mL](圖1A)。相關(guān)性分析顯示，血漿NGAL水平與平均動(dòng)脈壓呈正相關(guān)(r=0.297，P<0.001)(圖1B)。

圖1 NGAL在對(duì)照組和高血壓組的表達(dá)水平及其與平均動(dòng)脈壓的相關(guān)性

采用邏輯回歸分析，以血漿NGAL水平作為自變量，是否患有高血壓作為因變量，探討NGAL水平與高血壓患病的關(guān)聯(lián)性(n=308)，見表2。首先將血漿NGAL作三等分位，在未校正混雜因素時(shí)(Model1)，與第一分位相比，第二分位和第三分位患者的高血壓風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(第二分位：OR=1.87，95%CI1.08～3.26，P=0.026；第三分位：OR=4.97，95%CI2.68～9.22，P<0.001)。進(jìn)行多因素校正后(Model2)，與第一分位相比，第二分位和第三分位的高血壓風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.91和4.90(Model2第二分位：OR=1.91，95%CI1.08～3.36，P=0.026；第三分位：OR=4.90，95%CI2.62～9.16，P<0.001)。進(jìn)一步行多因素校正后(Model3)，第二分位和第三分位組患者的高血壓風(fēng)險(xiǎn)仍然比第一分位組明顯增加(第二分位：OR=1.81，95%CI1.01～3.26，P=0.048；第三分位：OR=5.20，95%CI2.70～10.03，P<0.001)。

將NGAL作為連續(xù)變量分析，在校正不同的模型后，血漿NGAL仍然與高血壓具有顯著相關(guān)性(Model1：OR=1.35，95%CI1.24～1.48，P<0.001；Model2：OR=1.35，95%CI1.23～1.48，P<0.001；Model3：OR=1.36，95%CI1.24～1.50，P<0.001)。

表2 血漿NGAL與高血壓的相關(guān)性

2.3 NGAL與高血壓左心室肥厚的相關(guān)性

將高血壓組按照Devereux公式計(jì)算LVMI，男性>115 g/m2和女性>95 g/m2為左心室肥厚。比較高血壓有無左心室肥厚兩組間血漿NGAL的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，與高血壓無左心室肥厚組相比，高血壓左心室肥厚組患者的血漿NGAL水平明顯升高[(16.94±2.13) ng/mL vs (13.68±2.67) ng/mL](圖2A)。相關(guān)性分析顯示，血漿NGAL水平與LVMI呈明顯正相關(guān)(r=0.519，P<0.001)(圖2B)。

圖2 NGAL在高血壓有無左心室肥厚兩組間水平及其與LVMI的相關(guān)性

采用邏輯回歸分析，以血漿NGAL水平作為自變量，是否有高血壓左心室肥厚作為因變量，探討NGAL水平與高血壓左心室肥厚的相關(guān)性(n=187)。單因素分析顯示(Model1)，與第一分位相比，第二分位和第三分位患者的高血壓左心室肥厚風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(第二分位：OR=5.74，95%CI2.15～15.36，P<0.001；第三分位：OR=22.82，95%CI8.35～62.31，P<0.001)。多因素分析顯示，第二分位和第三分位組患者的高血壓風(fēng)險(xiǎn)仍然比第一分位組明顯增加(Model2第二分位：OR=5.99，95%CI2.21～16.21，P<0.001；第三分位：OR=25.19，95%CI8.94～71.03，P<0.001；Model3第二分位：OR=5.35，95%CI1.87～15.27，P=0.002；第三分位：OR=23.97，95%CI7.94～72.32，P<0.001)(見表3)。

表3 血漿NGAL與高血壓左心室肥厚的相關(guān)性

以血漿NGAL水平作為連續(xù)變量，進(jìn)行血漿NGAL水平與高血壓左心室肥厚相關(guān)性的單因素和多因素邏輯回歸模型分析(n=187)。進(jìn)行單因素分析顯示血漿NGAL仍然與高血壓左心室肥厚具有顯著相關(guān)性(OR=1.65，95%CI1.42～1.91，P<0.001)，多因素分析仍然顯示血漿NGAL是高血壓左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(Model2：OR=1.67，95%CI1.43～1.94，P<0.001；Model3：OR=1.69，95%CI1.43～2.00，P<0.001)。

受試者操作特征曲線分析顯示，血漿NGAL對(duì)高血壓左心室肥厚的預(yù)測(cè)具有很好的準(zhǔn)確性，AUC=0.83(95%CI0.77～0.88，P<0.001)，見圖3。診斷的靈敏性為83.8%，特異性為75.2%。

圖3 NGAL對(duì)高血壓左心室肥厚的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，高血壓患者及高血壓合并左心室肥厚的患者血漿NGAL水平明顯升高，并且血漿NGAL水平與高血壓患病及高血壓患者存在左心室肥厚具有顯著相關(guān)性，提示血漿NGAL是高血壓和高血壓左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且對(duì)高血壓左心室肥厚具有較好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

有研究[12]發(fā)現(xiàn)NGAL在高血壓動(dòng)物模型中表達(dá)顯著升高，提示其與高血壓的發(fā)生和發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)。既往研究[13-14]顯示，NGAL水平在非杓型高血壓患者以及腎性高血壓患者中均明顯升高，NGAL水平與高血壓患者血壓水平呈正相關(guān)[14-15]。Leoncini等[16]發(fā)現(xiàn)NGAL水平與LVMI呈正相關(guān)，NGAL水平與高血壓左心室肥厚具有相關(guān)性。同時(shí)，血漿NGAL還是慢性腎病患者左心室肥厚的危險(xiǎn)因素[17]。以上這些研究與本研究結(jié)果相一致。但既往的研究主要關(guān)注高血壓及高血壓左心室肥厚患者血漿NGAL水平的變化，并未排除很多混雜因素的干擾。既往研究已證實(shí)NGAL與冠心病和心力衰竭等疾病均具有相關(guān)性。Leoncini等[16]雖然校正了年齡、性別和血壓等混雜因素，但未完全排除冠心病、血脂和身體質(zhì)量指數(shù)等混雜因素的影響。本研究為了更明確地說明血漿NGAL與高血壓及高血壓左心室肥厚的相關(guān)性，排除了繼發(fā)性高血壓、冠心病(采用冠狀動(dòng)脈CT血管成像或冠狀動(dòng)脈造影排除冠心病)、心力衰竭、心房顫動(dòng)以及急性炎癥等混雜因素，并且本試驗(yàn)還采用不同的校正模型分別證明血漿NGAL與高血壓及高血壓左心室肥厚的相關(guān)性。

高血壓的發(fā)生與內(nèi)皮功能障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和炎性血管損傷等密切相關(guān)。NGAL可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和炎性血管損傷[12，18-19]，提示NGAL可能通過促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和血管炎癥的機(jī)制導(dǎo)致高血壓。NGAL還可與基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9結(jié)合抑制MMP-9的降解，MMP-9的主要功能是降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，NGAL通過抑制MMP-9的降解參與心室重塑及動(dòng)脈粥樣硬化的形成[20-21]。既往研究還發(fā)現(xiàn)，NGAL可導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，引起血壓升高和細(xì)胞外基質(zhì)重塑[12]以及心肌纖維化。這可能是NGAL引起高血壓左心室肥厚的原因。

本研究還存在一定局限性，首先本研究為橫斷面研究，雖然建立了NGAL與高血壓及高血壓左心室肥厚的聯(lián)系，但還需前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)NGAL與高血壓及高血壓左心室肥厚的關(guān)系。其次，本研究為單中心研究，樣本量偏小，這對(duì)研究結(jié)果可能產(chǎn)生一定偏倚。

本研究表明，血漿NGAL升高與高血壓及高血壓左心室肥厚具有相關(guān)性，血漿NGAL是高血壓及高血壓左心室肥厚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立了NGAL與高血壓及左心室肥厚的聯(lián)系。在低危原發(fā)性高血壓患者中，NGAL的檢測(cè)可能在識(shí)別高血壓患者早期心臟損害中起到作用。