歐章松 余錫賀 劉喜娟 王愛井

廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東省佛山市 528200

肺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤疾病，近幾年該病的發(fā)病年齡隨著國(guó)民生活方式的轉(zhuǎn)變亦越來越小，引起社會(huì)廣泛關(guān)注。肺癌按照組織學(xué)分類可分為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌兩種，前者約占80%[1]，具有侵襲性強(qiáng)、起病隱匿等特點(diǎn)，許多患者確診時(shí)已是局部晚期或晚期。表皮生長(zhǎng)因子受體(Ep-idermal growth factor receptor,EGFR)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌在非小細(xì)胞肺癌中占據(jù)比例較低，有關(guān)于該病患者的針對(duì)性一線治療方案較少，通常采用含鉑的雙藥方案進(jìn)行化療[2]，但起效緩慢且療效欠佳。為此我院近期聯(lián)合安羅替尼輔治EGFR驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌，安羅替尼是一種我國(guó)自主研發(fā)的多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑[3]，能夠一定程度上改善患者的生存質(zhì)量，且兼具良好的安全性。不過就目前而言，安羅替尼用于EGFR驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌的二、三線治療較多，而關(guān)于其一線治療的相關(guān)研究較少，故筆者做如下闡述。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選定本院于2019年2月—2021年2月收診的驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者86例，分層隨機(jī)法區(qū)別其為試驗(yàn)組(43例)、對(duì)照組(43例)。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合《國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科分類》[4]中有關(guān)于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌的標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)86例患者均由倫理委員會(huì)審核通過，且已完成知情同意書的簽署流程；(2)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)均為EGFR 基因突變陰性野生型；(4)病史資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)依從性差；(2)嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或有凝血異常者；(3)合并其他惡性腫瘤疾??；(4)認(rèn)知障礙。脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)用藥期間發(fā)生嚴(yán)重不良事件者；(2)因故不能堅(jiān)持用藥治療者；(3)主動(dòng)撤除知情同意書者。試驗(yàn)組中女19例，男24例；年齡47～78歲，平均年齡(63.95±7.42)歲；TNM分期：Ⅳ期16例，ⅢB期27例。對(duì)照組中女18例，男25例；年齡46～76歲，平均年齡(63.39±7.78)歲；TNM分期：Ⅳ期15例，ⅢB期28例。兩組上述基線資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法 兩組共性方法：均予以維生素補(bǔ)充、水化利尿、止吐、抑酸護(hù)胃等常規(guī)治療。對(duì)照組采用AN方案，方法：予以患者奈達(dá)鉑(批準(zhǔn)文號(hào)：H20050563，生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司)靜脈滴注治療，劑量為75mg/m2，持續(xù)3h，每周第1天治療。另予以患者培美曲塞(批準(zhǔn)文號(hào)：H20103287，生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司)靜脈滴注治療，劑量為500mg/m2，持續(xù)10min，每周第1天治療。單個(gè)療程21d，共2個(gè)療程。試驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上應(yīng)用安羅替尼，方法：予以患者鹽酸安羅替尼膠囊(批準(zhǔn)文號(hào)：H20180003，生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)溫水口服治療，每日早餐前應(yīng)用1次，單次劑量為10mg。單個(gè)療程21d，1～14d使用，隨后停用7d，共2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)觀察兩組用藥42d后的客觀緩解率、疾病控制率。出現(xiàn)新病灶或病灶長(zhǎng)徑總和增加，視為疾病進(jìn)展；病灶長(zhǎng)徑總和的縮小幅度<30%，腫瘤標(biāo)志物水平有所下降，且不良反應(yīng)減少，視為病情穩(wěn)定；病灶長(zhǎng)徑總和的縮小幅度>30%，腫瘤標(biāo)志物水平大幅下降，且不良反應(yīng)明顯減少，視為部分緩解；病灶已全部消失，視為完全緩解?？陀^緩解率=(部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=(病情穩(wěn)定+部分緩解+完全緩解)/總例數(shù)×100%。(2)分析兩組用藥42d后的糖類抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeration Fragment Antigen221-1,CYFRA21-1)水平。空腹靜脈血采集完成，以3 000r/min的速度行有效離心，隨后做好上層血清提取、冷凍箱保存等工作，采用化學(xué)免疫分析法及相應(yīng)試劑盒(由美國(guó)雅培公司提供)對(duì)CA125水平進(jìn)行檢測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附法及相應(yīng)試劑盒(由赫澎生物科技有限公司提供)對(duì)CYFRA21-1水平進(jìn)行檢測(cè)。(3)比較兩組用藥42d后的肺癌生存質(zhì)量測(cè)定量表(Functional assessment of cancer therapy-lung,FACT-L)總分。采用FACT-L量表完成對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者的測(cè)評(píng)，該量表包括肺癌附加關(guān)注、功能狀況、情感狀況、社會(huì)/家庭狀況及生理狀態(tài)5個(gè)維度，量表共144分，評(píng)分高提示生存質(zhì)量佳。(4)對(duì)比兩組用藥42d后的不良反應(yīng)發(fā)生情況，不良反應(yīng)包括脫發(fā)、嘔吐、手足綜合征、疲勞、粒細(xì)胞減少、高血壓、貧血。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 試驗(yàn)組的客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[ n(%)]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 用藥前兩組CA125、CYFRA21-1水平相比，差異不明顯(P>0.05)；用藥后試驗(yàn)組CA125、CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 兩組生存質(zhì)量比較 用藥前兩組FACT-L總分相比，差異不明顯(P>0.05)；用藥后試驗(yàn)組FACT-L總分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組生存質(zhì)量比較分)

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組的疲勞發(fā)生率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組脫發(fā)、嘔吐、手足綜合征、粒細(xì)胞減少、高血壓及貧血的發(fā)生率相比，差異不明顯(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ n(%)]

3 討論

肺腺癌早期多為胸悶、痰血、發(fā)熱及咳嗽等常見呼吸系統(tǒng)癥狀，絕大部分患者會(huì)因此誤認(rèn)為普通呼吸系統(tǒng)疾病，以至于錯(cuò)過最佳就診治療，導(dǎo)致病情進(jìn)入晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，僅能接受化療、放療、生物治療等[5]。一般而言，若驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者的身體耐受性允許，臨床主要采用傳統(tǒng)化療方案，尤其是EGFR野生型，可有效延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[6]。不過即便如此，肺癌相關(guān)死亡仍較普遍，整體生存質(zhì)量欠佳。隨著臨床醫(yī)學(xué)在分子與基因?qū)用嫒〉眠M(jìn)步，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、生長(zhǎng)的關(guān)鍵在于有無(wú)新的血管生成，腫瘤體積的增大會(huì)導(dǎo)致其組織間產(chǎn)生低氧環(huán)境，通過刺激前血管因子釋放的方式加快新的血管生成，而這期間較為關(guān)鍵的前血管因子即為內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)。有報(bào)道[7]顯示VEGF會(huì)增加腫瘤的血管通透性，增大其內(nèi)皮細(xì)胞間隙，促使腫瘤細(xì)胞獲取相關(guān)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)具有誘導(dǎo)血管生成的作用?；诖?，臨床認(rèn)為尋找一種針對(duì)血管生成有良好抑制作用的分子靶向藥物較為關(guān)鍵。

培美曲塞是一種多靶點(diǎn)抗葉酸化療藥物[8]，可通過干擾葉酸代謝途徑(細(xì)胞復(fù)制過程中)的方式抑制細(xì)胞分裂、DNA復(fù)制所需的多個(gè)關(guān)鍵酶，減少胸腺嘧啶核苷與嘌呤的生物生成，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞增殖抑制作用，以此改善驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者的病情狀況[9]。奈達(dá)鉑是一種抗癌機(jī)制與順鉑相似的第二代鉑類抗癌藥，可通過結(jié)合DNA堿基的方式阻礙DNA的復(fù)制，具有抗瘤譜廣、無(wú)須水化、腎毒性低等特點(diǎn)，相較于順鉑而言更具用藥安全性。李函陽(yáng)等學(xué)者[10]報(bào)道，將上述兩種藥物聯(lián)合用于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌治療中，整體疾病控制率較高，且毒副反應(yīng)較少。不過在本次研究結(jié)果中，對(duì)照組的客觀緩解率、疾病控制率均低于試驗(yàn)組，原因可能與培美曲塞、奈達(dá)鉑兩種藥物均無(wú)法抑制腫瘤的新血管生成有關(guān)，故療效相對(duì)欠佳。

安羅替尼作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑[11]，能夠以抑制成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-1、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體活化的方式避免新的血管生成[12]，通常用于晚期非小細(xì)胞肺癌三線及以上的治療。本次研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組的FACT-L總分明顯高于對(duì)照組，提示安羅替尼聯(lián)合培美曲塞、奈達(dá)鉑對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者進(jìn)行一線治療的效果顯著，能夠有效提高其生存質(zhì)量，這與徐天亮學(xué)者[13]的學(xué)術(shù)結(jié)論大致相同。不過就不良反應(yīng)方面，本文結(jié)果與張林鋒學(xué)者[14]的文獻(xiàn)內(nèi)容有所不同，雖然均認(rèn)為安羅替尼的不良反應(yīng)可控，但在組間比較中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的不良反應(yīng)并不一致，可能與納入標(biāo)準(zhǔn)、選擇偏倚等因素有關(guān)。另外，本次研究并未出現(xiàn)安羅替尼常見的咯血反應(yīng)，但在臨床藥物使用時(shí)仍需注意，一旦出現(xiàn)2級(jí)咯血，需立即暫停用藥，恢復(fù)后減量使用；而若出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上咯血，則需終止用藥。

血清CA125是一種濃度較低的碳水化合物抗原，若出現(xiàn)組織變性或腫瘤浸潤(rùn)，會(huì)在組織結(jié)構(gòu)受到破壞后于血液中釋放，進(jìn)而促使其濃度提升，能夠有效反映腫瘤患者的病情進(jìn)展。CYFRA21-1是一種在正常人群中表達(dá)較低的非小細(xì)胞肺癌標(biāo)志物，該標(biāo)志物會(huì)于癌變時(shí)由上皮釋放進(jìn)入血液，從而用于判斷腫瘤患者的預(yù)后情況[15]。本文結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的上述兩項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合安羅替尼輔治驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者，可有效保障其預(yù)后。

綜上所述，針對(duì)EGFR驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期肺腺癌患者，采用安羅替尼聯(lián)合AN方案進(jìn)行一線治療，能夠發(fā)揮良好的抗腫瘤功效，且整體安全性良好，值得臨床推廣。但本次研究仍存在樣本量小、隨訪時(shí)間短等不足之處，仍需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究，以保證對(duì)患者治療的精準(zhǔn)性。