陳小英，唐朝暉，羅鵬飛，吳 辰，丁思娟

永州市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 湖南 永州 425000

乳腺癌是臨床常見的高度異質(zhì)性腫瘤，全球新發(fā)乳腺癌人數(shù)約為120萬，占女性惡性腫瘤的20%～30%［1］。近年來，隨著醫(yī)學(xué)診療技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者生存狀況得到顯著改善。當(dāng)前綜合療法是治療乳腺癌的主要方案，以手術(shù)、放化療等為主，尤其是內(nèi)分泌治療方案的出現(xiàn)，使耐藥性乳腺癌患者治療方法及遠(yuǎn)期效果得到顯著改善［2］。但內(nèi)分泌治療時(shí)間長(zhǎng)，且有研究［3］報(bào)道，乳腺癌患者經(jīng)內(nèi)分泌維持治療，骨量丟失明顯增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)提高。因此降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，減少骨量丟失成為臨床研究重點(diǎn)。唑來膦酸是一種氮雙磷酸鹽類藥物，通過對(duì)破骨細(xì)胞引起骨重吸收過程的抑制，預(yù)防骨質(zhì)疏松，常用于骨質(zhì)疏松骨轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療［4］。目前，關(guān)于唑來膦酸對(duì)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，臨床鮮有報(bào)道，為了更進(jìn)一步分析唑來膦酸對(duì)乳腺癌患者內(nèi)分泌治療時(shí)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響，本研究回顧樣本醫(yī)院2016 年12 月—2018 年8 月收治的73例乳腺癌患者臨床資料，分析醫(yī)院乳腺癌內(nèi)分泌治療患者經(jīng)唑來膦酸干預(yù)效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）在院行乳腺癌改良根治術(shù)。（2）雌激素受體或孕激素受體陽性。（3）治療前未經(jīng)雙磷酸鹽治療。（4）未伴先天性骨疾病。（5）具有完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴心、肝、腎等臟器障礙。（2）近期曾使用影響免疫機(jī)制的藥物。（3）研究藥物過敏史。回顧樣本醫(yī)院2016 年12 月—2018 年8 月收治的73 例乳腺癌患者，按不同治療方法分為兩組。對(duì)照組35 例，年齡40～68 歲，平均年齡（56.38±5.17）歲；分期：Ⅱb 期5 例，Ⅲa 期16例，Ⅲb 期14 例。觀察組38 例，年齡40～68 歲，平均年齡（57.14±5.23）歲；分期：Ⅱb 期6 例，Ⅲa 期15 例，Ⅲb 期17 例。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05）。本研究符合本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組采用術(shù)后內(nèi)分泌治療，戈舍瑞林（AstraZeneca UK Limited，國藥準(zhǔn)字X19990231），3.6 mg/次，皮下注射，每4 周1 次；阿那曲唑（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123048），1 mg/次，或來曲唑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H19991001），2.5 mg/次，每天1次；維D鈣咀嚼片［安士制藥(中山)有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100033］，2 片/次，每天1 次。觀察組術(shù)后內(nèi)分泌治療時(shí)結(jié)合唑來膦酸（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041346），每次劑量4 mg+生理鹽水100 mL，靜脈滴注，每6個(gè)月1次。兩組患者連續(xù)用藥至今。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）比較兩組患者治療前、治療6 個(gè)月、12 個(gè)月、24個(gè)月股骨頸、腰椎骨密度量，采用雙能X 線骨密度檢測(cè)儀檢測(cè)骨密度量。（2）對(duì)比兩組患者骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，即隨訪至2020 年9 月，統(tǒng)計(jì)骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生例數(shù)。（3）比較兩組患者肢體骨痛程度，采用視覺模擬法（VAS）進(jìn)行評(píng)價(jià)，由我院制作的0～10 cm 標(biāo)尺，由患者按照疼痛程度指出相應(yīng)數(shù)字，并對(duì)應(yīng)相應(yīng)疼痛分值，無痛為0 分；輕微疼痛，未影響生活為1～3 分；中度疼痛，影響生活，要求使用鎮(zhèn)痛藥物為4～6 分；重度疼痛，必須要使用鎮(zhèn)痛藥物為7～10 分。（4）比較兩組患者治療前、治療24 個(gè)月后免疫功能，即采集兩組患者外周靜脈血3 mL，用流式細(xì)胞儀測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+及兩者比值。（5）分析唑來膦酸應(yīng)用期間的副作用。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料率以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)腰椎、股骨頸骨密度量情況

治療前、治療6 個(gè)月兩組患者的腰椎、股骨頸骨密度量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療12個(gè)月、24 個(gè)月股骨頸、腰椎骨密度量較治療前有所下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組骨密度量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)腰椎、股骨頸骨密度量情況 g/cm2

2.2 兩組患者骨折發(fā)生情況

觀察組骨質(zhì)疏松骨折總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者骨折發(fā)生情況

2.3 兩組患者肢體疼痛程度VAS評(píng)分情況

兩組患者治療前肢體疼痛程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療6 個(gè)月、12 個(gè)月、24 個(gè)月肢體疼痛程度高于治療前，且觀察組疼痛評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者肢體疼痛程度VAS評(píng)分情況 分

2.4 兩組患者治療前、治療24個(gè)月后免疫功能情況

兩組治療前T 淋巴細(xì)胞亞群水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療24 個(gè)月免疫功能高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 比較兩組患者治療前、治療24個(gè)月后免疫功能情況（±s） %

表4 比較兩組患者治療前、治療24個(gè)月后免疫功能情況（±s） %

a表示與治療前比較，P＜0.05。

組別CD4+CD8+觀察組（n=38）對(duì)照組（n=35）t值P值治療前41.85±5.46 42.10±5.51 0.195 0.846治療24個(gè)月42.63±4.25a 37.86±4.10a 4.872＜0.001治療前28.10±3.56 27.98±4.02 0.135 0.893治療24個(gè)月26.43±2.86a 21.73±2.80a 7.085＜0.001 CD4+/CD8+治療前1.55±0.43 1.53±0.45 0.194 0.847治療24個(gè)月1.48±0.36a 0.75±0.35a 8.771＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察組患者經(jīng)唑來膦酸首次治療第2 天，有1 例患者出現(xiàn)骨骼疼痛，治療第5 天出現(xiàn)2 例疲乏，1 例發(fā)熱，8 例骨骼、肌肉疼痛情況，多數(shù)患者不良反應(yīng)出現(xiàn)24h 內(nèi)緩解，隨訪期間未出現(xiàn)血尿、肝腎異常。

3 討論

內(nèi)分泌是臨床輔助治療激素受體陽性乳腺癌患者的有效方法，并為乳腺癌治療提供一條新的途徑。戈舍瑞林、阿那曲唑或來曲唑的聯(lián)合應(yīng)用，成為治療乳腺癌術(shù)后患者標(biāo)準(zhǔn)方案，尤其是對(duì)他莫昔芬耐藥性患者更具效果。但內(nèi)分泌治療時(shí)，有資料［5］表明，內(nèi)分泌治療方案能降低體內(nèi)雌激素含量，但會(huì)增加骨量丟失量，導(dǎo)致骨折發(fā)生。因此，重視患者治療期間骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合一種合理、有效的方法是研究重點(diǎn)。唑來膦酸是第三代雙磷酸鹽藥物，常用于晚期乳腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者，起到直接或間接性抗腫瘤作用；同時(shí)與其他抗腫瘤藥物相應(yīng)用，起到協(xié)同促使腫瘤細(xì)胞凋亡作用［6］。唑來膦酸具體抗腫瘤作用：（1）對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖過程的抑制，阻滯腫瘤細(xì)胞周期，促使其凋亡，并能阻擋腫瘤細(xì)胞的黏附、入侵過程，促使腫瘤細(xì)胞凋亡；（2）阻滯腫瘤血管生成過程，減少腫瘤因子的釋放，抑制腫瘤細(xì)胞活性；（3）通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，阻斷甲羥戊酸過程，具有間接性抑制腫瘤細(xì)胞作用［7］。而在保護(hù)骨結(jié)構(gòu)方面，唑來膦酸通過對(duì)破骨細(xì)胞活性的抑制，促使破骨細(xì)胞凋亡，起到抗骨吸收的作用，并能減少溶骨性破壞，減少骨量的丟失［8］。

本研究中，兩組患者治療12 個(gè)月、24 個(gè)月股骨頸、腰椎骨密度量較治療前有所下降；但觀察組骨密度量高于對(duì)照組。觀察組骨質(zhì)疏松骨折總發(fā)生率低于對(duì)照組。周仕國等［9］報(bào)道，唑來膦酸的應(yīng)用可顯著增加老年骨質(zhì)疏松椎體壓縮性骨折術(shù)后骨密度量，改善骨代謝。吳闊等［10］研究表明，唑來膦酸聯(lián)合同期放化療治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移，能夠降低患者骨痛程度，降低血清鈣和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平。宋亞琪等［11］研究表明，早期唑來膦酸能預(yù)防內(nèi)分泌治療患者骨量丟失，對(duì)預(yù)防骨折發(fā)生起到積極促進(jìn)意義。因此，多研究指出唑來膦酸可抵抗骨吸收，促使破骨細(xì)胞凋亡，減少骨量丟失。本研究結(jié)果表明，早期唑來膦酸能減輕內(nèi)分泌治療患者骨痛現(xiàn)象，分析原因是唑來膦酸通過抗骨吸收、減少骨量丟失，而能減緩骨痛程度。乳腺癌患者內(nèi)分泌治療時(shí)，在破壞腫瘤細(xì)胞時(shí)，也會(huì)損害周圍的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等正常免疫活性細(xì)胞，導(dǎo)致患者免疫力下降。本研究結(jié)果表明，采用早期唑來膦酸能預(yù)防患者免疫功能下降。分析其原因?yàn)椋捎迷缙谶騺盱⑺?，具有直接及間接抗腫瘤活性，減少骨折風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生，并能識(shí)別多種腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，促使含磷抗原異戊烯焦膦酸大量聚集，進(jìn)而提高機(jī)體免疫力［12］。在用藥安全性方面，唑來膦酸治療期間，患者出現(xiàn)不同程度的疲乏、發(fā)熱與骨骼、肌肉疼痛等情況，多數(shù)患者在24 h內(nèi)的不良反應(yīng)有所緩解，隨訪期間未出現(xiàn)血尿、肝腎異常。因此，唑來膦酸的應(yīng)用，有較高的用藥安全性。但唑來膦酸治療期間，容易出現(xiàn)骨骼、肌肉酸痛情況，或損害患者腎功能，故對(duì)腎功能障礙者，不宜采用唑來膦酸，而本研究患者未出現(xiàn)腎功能損害，可能是研究樣本量少，其隨訪時(shí)間仍較短，需進(jìn)一步延長(zhǎng)患者隨訪時(shí)間，增加病例數(shù)，確定唑來膦酸的安全性。

綜上所述，唑來膦酸用于乳腺癌術(shù)后內(nèi)分泌治療中，能減少骨量丟失，降低骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且無明顯不良反應(yīng)，臨床意義高。但該研究尚有不足，研究樣本量少、研究屬回顧性研究，使其研究存在偏倚，故仍需后續(xù)研究開展大宗病例、設(shè)置前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以此明確唑來膦酸的應(yīng)用效果。