湯楠，溫偉倫，梁天山，王偉然，吳艷華

（廣州市紅十字會醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廣州 510220）

黃褐斑為一種面部局限性對稱的色素沉著性皮膚病，多見于中青年女性，易診難治。其主要表現(xiàn)為額、眉、頰、上唇等處出現(xiàn)局限性淡褐色或褐色斑片，撫之不礙手、按之不褪色，境界清楚，呈對稱性分布。本病屬于中醫(yī)學“黧黑斑”“黑皯”“面塵”“黧黑皯”“蝴蝶斑”“面黑皯”“面皯皰”“面皯黯”“肝斑”等范疇。《外科正宗》認為黃褐斑“又名面皯、黧黑皯”，是由于腎虧火旺，血虛不榮，火燥結滯或肝郁氣滯所致。黃褐斑發(fā)于面部，女性多見。皮損呈黃褐或淡黑色斑塊，形狀大小不一，枯暗無光澤，境界清楚，不高出皮膚。黃褐斑包括皮膚黑變病。中醫(yī)藥對于黃褐斑治療較有特色，且療效較佳。本研究基于對現(xiàn)代文獻的查閱、整理和分析，探討黃褐斑的中醫(yī)辨證分型及組方用藥特征，以期規(guī)范黃褐斑中醫(yī)證型，提高中醫(yī)藥治療黃褐斑的臨床療效，并為黃褐斑的臨床研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源與檢索方式計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang Data）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻（CBM）數(shù)據(jù)庫中自各庫建庫至2020年4月有關運用中醫(yī)中藥治療黃褐斑的文獻，中文檢索詞為“中醫(yī)”“中藥”“辨證”“證型”“黃褐斑”“黧黑斑”“肝斑”“蝴蝶斑”。檢索式如下：（“中醫(yī)”O(jiān)R“中藥”O(jiān)R“辨證”O(jiān)R“證型”）AND（“黃褐斑”O(jiān)R“黧黑斑”O(jiān)R“肝斑”O(jiān)R“蝴蝶斑”）。

1.2 文獻納入標準與排除標準入選文獻標準：（1）文獻為中醫(yī)或中西醫(yī)結合辨證治療黃褐斑的臨床研究、專家經(jīng)驗介紹等；（2）用藥處方詳細、劑量明確；（3）辨證資料完整。排除以下文獻：（1）采用中醫(yī)外治法（艾灸、針刺、推拿、理療、外敷等非內服方法）的文獻；（2）無證候分型的文獻；（3）無具體藥物及劑量的文獻；（4）有關動物或細胞的實驗研究的文獻；（5）重復發(fā)表的文獻。

1.3 文獻數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范將篩選后文獻中的證候信息及中藥方劑錄入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）構建數(shù)據(jù)庫，錄入后由兩位研究者單獨審核，確保數(shù)據(jù)的準確性和真實性。根據(jù)《中醫(yī)診斷學》《中醫(yī)外科學》《中醫(yī)基礎理論》的中醫(yī)證候名，規(guī)范證型名稱，合并措辭不同的同證異名證型。以《中藥學》[1]教材、《皮膚病常用中藥》[2]中的藥物名稱、性味、歸經(jīng)、功效為依據(jù)進行術語規(guī)范：若《中藥學》教材已收錄該藥，則以教材為標準，若《中藥學》教材中沒有收錄該藥，則以《皮膚病常用中藥》為標準。

1.4 數(shù)據(jù)分析方法基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5），選擇統(tǒng)計報表系統(tǒng)中“證候統(tǒng)計”“方劑統(tǒng)計”功能，統(tǒng)計分析已錄入的數(shù)據(jù)庫中的相關信息，包括證候頻次、藥物頻次、四氣統(tǒng)計、五味統(tǒng)計、歸經(jīng)統(tǒng)計；選擇數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中“組方分析-組方規(guī)律”功能，設置支持度為26，置信度為0.7，進行處方規(guī)律分析；選擇數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)中“組方分析-新方分析”功能，設置相關度為5，懲罰度為2，挖掘核心組合及新處方。

2 結果

2.1 文獻檢索結果檢索得到4 169篇黃褐斑中醫(yī)藥文獻，剔除重復文獻1 276篇及動物實驗、綜述文獻等2 012篇，初步篩選得到881篇文獻；經(jīng)二次文獻評定與篩選，剔除無原文文獻37篇、無證型及具體方藥文獻342篇、中醫(yī)外治法文獻163篇，最終篩選得到合格文獻339篇，其中含有方劑343首。

2.2 證型分布證候分析結果顯示：共出現(xiàn)96種證型，出現(xiàn)頻次大于10次的證型有肝郁氣滯證（69次）、氣滯血瘀證（35次）、腎虛血瘀證（23次）、肝郁血瘀證（18次）、肝腎不足證（17次）、肝郁脾虛證（13次）、肝腎陰虛證（12次），其中肝郁氣滯證最常見。

2.3 藥物頻次統(tǒng)計共收錄343首處方，涉及中藥224味。頻次≥100次以上的藥物有13味，藥物頻次居前5位的分別為當歸、茯苓、柴胡、川芎、白芍，結果見表1。

表1 治療黃褐斑處方中的用藥頻次≥100次的藥物分布Table 1 Distribution of herbs with the medication frequency being or over 100 times in the prescriptions for the treatment of chloasma

2.4 四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計治療黃褐斑處方中的藥物的四氣分布以溫、寒、平為主，五味以甘、苦、辛為主，歸經(jīng)以肝、脾、心、腎經(jīng)為主，結果見表2。

表2 治療黃褐斑處方中的藥物四氣、五味、歸經(jīng)分布Table 2 Distribution of the four properties，five tastes and meridian tropism of the herbs in the prescriptions for the treatment of chloasma

2.5 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析設置支持度個數(shù)為26，置信度為0.7，分析其藥物組合。結果顯示，出現(xiàn)頻次≥60次的藥物組合共有67個，包括17味中藥，位于前5位的藥對為“川芎-當歸”“當歸-柴胡”“當歸-茯苓”“當歸-白芍”“紅花-當歸”，結果見表3。對以上藥物組合進行關聯(lián)規(guī)則分析，結果見表4。藥物組合的網(wǎng)絡展示見圖1。

2.6 基于熵聚類的組方規(guī)律分析以藥物間關聯(lián)度分析結果為基礎，設置相關系數(shù)為5，懲罰度為2，進行聚類分析，提取出6組核心組合，見表5；進一步演化出3首新方（表6），其網(wǎng)絡展示見圖2。

表3 治療黃褐斑處方中頻次≥60次的藥物組合Table 3 Distribution of herbalcombinations with the medication frequency being or over 60 times in the prescriptions for the treatment of chloasma

表4 治療黃褐斑處方中的藥物組合關聯(lián)規(guī)則（置信度＞0.9）Table 4 Distribution of herbal association rules in the prescriptions for the treatment of chloasma（confidence over 0.9）

3 討論

黃褐斑是一種慢性、獲得性面部色素增加性皮膚病，臨床表現(xiàn)為對稱分布于面頰、前額及下頜深淺不一、邊界不清的淡褐色或深褐色斑片，亞洲育齡期女性發(fā)病率高達30%[3]。中醫(yī)學認為黃褐斑的發(fā)生與體內臟腑失調密切相關：肝失調達，氣血瘀滯生斑；脾虛濕盛，氣血不足生斑；腎陰不足，水不制火生斑。肝、脾、腎三臟是黃褐斑發(fā)病的根源，治療以疏肝、健脾、補腎為主要治法[4]。本文獻研究表明，黃褐斑證型以肝郁氣滯、氣滯血瘀、腎虛血瘀、肝郁血瘀、肝腎不足、肝郁脾虛、肝腎陰虛為主，病機以肝郁、氣滯、血瘀、腎虛、脾虛為特點，治療以疏肝、理氣、祛瘀、補腎、健脾為主，這與藺莉等[5]通過中醫(yī)傳承輔助平臺對各位醫(yī)家的診療經(jīng)驗挖掘結果相一致，也與黃褐斑中醫(yī)治療專家共識相符合[6]，即中藥治療黃褐斑以疏肝解郁、健脾化濕、滋補肝腎、理氣活血為主要治法。

圖1 治療黃褐斑處方中的藥物組合網(wǎng)絡展示圖Figure 1 Network diagram of herbalcombinations in the prescriptions for the treatment of chloasma

表5 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的治療黃褐斑的核心組合Table 5 Core herbalcombinations for chloasma obtained by complex system entropy-based clustering

表6 基于熵層次聚類的治療黃褐斑的新方Table 6 The new candidate prescriptions for chloasma obtained by entropy-based hierarchicalclustering

圖2 治療黃褐斑新處方的網(wǎng)絡展示Figure 2 Network diagram of the new candidate prescriptions for the treatment of chloasma

中醫(yī)輔助傳承系統(tǒng)由中國中醫(yī)科學院中藥研究所根據(jù)名中醫(yī)經(jīng)驗傳承和中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)的基本需求研制而成，該系統(tǒng)利用現(xiàn)代化信息技術的數(shù)字化、智能化和綜合化手段，使中醫(yī)藥的傳承更加規(guī)范化、系統(tǒng)化[7]。本研究通過中醫(yī)輔助傳承系統(tǒng)數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，治療黃褐斑最常用的藥物有當歸、茯苓、柴胡、川芎、白芍、紅花、甘草、白術、丹參、熟地黃、桃仁、牡丹皮、香附等，這些藥物多為理氣活血、疏肝健脾化濕、補益肝腎類藥物，與黃褐斑肝郁氣滯、脾虛濕盛、肝腎不足等病機一致，且與黃褐斑中醫(yī)專家共識中應用的逍遙散、桃紅四物湯、參苓白術散、六味地黃丸等組方藥物類似。

本數(shù)據(jù)挖掘分析得到的常用藥物中，當歸可補血調經(jīng)、活血止痛、潤腸通便。現(xiàn)代藥理學研究結果顯示當歸富含苯酞類、有機酸、酯類、多糖等多種化學成分，其主要活性成分阿魏酸具有較強的抗氧化作用，可抑制酪氨酸酶活性，從而影響黑素細胞分泌黑色素的能力，達到治療黃褐斑的作用，此作用已在臨床上得到應用[8]。茯苓利水消腫，滲濕，健脾，寧心。茯苓皮中的三萜類化合物和多糖具有提高機體免疫力、抗菌、降糖、抗腫瘤等多種作用，且茯苓具有美白作用，茯苓提取物對酪氨酸酶具有抑制作用，可抑制黑色素生成[9]。柴胡解表退熱，疏肝解郁，升舉陽氣。柴胡主要含有皂苷、多糖、黃酮等多種化學成分，柴胡多糖具有抗衰老作用[10]。川芎可活血行氣、祛風止痛，其主要成分包括亞麻油酸乙酯、楊梅酮、川芎哚、洋川芎醌、阿魏酸等。楊梅酮廣泛存在于植物中，具有良好的抗菌、抗氧化、免疫調節(jié)、抗腫瘤以及神經(jīng)保護等多種作用；阿魏酸具有抗血小板聚集及抗氧化的作用。這些藥理作用與川芎活血化瘀作用相符合，可應用于黃褐斑的治療[11-12]。白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽。白芍中含有單萜、苷類、三萜及其苷類、黃酮類、鞣質類成分，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、抗抑郁、保肝、調節(jié)免疫等作用；白芍總苷可調節(jié)免疫，促進白癜風皮損復色[13-14]。紅花可活血通絡，祛瘀止痛。紅花的化學成分主要包括黃酮、生物堿、聚炔、亞精胺、甾醇、木脂素、多糖等，具有抗心肌缺血、調節(jié)血流動力學、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化、免疫調節(jié)、抗纖維化、神經(jīng)保護、腫瘤抑制等作用[15]。甘草補脾益氣，祛痰止咳，緩急止痛，清熱解毒，調和諸藥。甘草含有黃酮類、三萜類、香豆素類和二苯乙烯類化合物，光甘草定（一種黃酮類物質）通過酪氨酸酶抑制作用影響黑色素的形成，可用于治療黃褐斑[16]。白術可健脾益氣，燥濕利尿，止汗，安胎。白術藥材中含有苯丙烷、黃酮、固醇、苯醌和多糖等多種化學成分，具有改善腸胃功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗骨質疏松、抗菌以及保護神經(jīng)和保護肝臟等多種藥理活性[17]。丹參活血調經(jīng)，祛瘀止痛，涼血消癰，除煩安神。丹參中的丹參酮具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗纖維化、消炎等作用，丹參酮能通過提升機體一氧化氮水平，保護血管內皮細胞，提高機體過氧化物歧化酶的含量，減少丙二醛，消除機體氧自由基，增強免疫[18]。熟地黃補血養(yǎng)陰，填精益髓。熟地黃多糖具有一定的羥自由基清除能力和超氧陰離子清除能力，且具有較強的抗氧化能力[19-20]。桃仁可活血化瘀、潤腸通便、止咳平喘，桃仁的乙醇提取物通過促進黑素瘤細胞內酪氨酸酶的成熟與穩(wěn)定內質網(wǎng)輸出，可減少黑色素的產(chǎn)生[21]。牡丹皮清熱涼血、活血祛瘀，牡丹皮提取物通過調節(jié)cAMPCREB信號通路、下調黑色素生成相關蛋白基因的表達，從而減少黑色素生成[22-23]。香附疏肝解郁、調經(jīng)止痛、理氣調中，香附中含有揮發(fā)油、黃酮類、生物堿類、三萜及甾醇類化合物，具有抗炎、抑菌、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用，通過中和活性氧簇（ROS），改善體內氧化應激水平，調節(jié)pH環(huán)境等方式，抑制黑素合成關鍵限速酶酪氨酸酶的活性，降低黑素的生成[24]。由此可見，通過數(shù)據(jù)挖掘得到的治療黃褐斑的高頻次中藥，其現(xiàn)代藥理學機制主要是通過抑制黑色素生成，從而達到治療黃褐斑的目的。

治療黃褐斑常用的藥物組合為“川芎-當歸”“當歸-柴胡”“當歸-茯苓”“當歸-白芍”“紅花-當歸”，其中當歸是治療黃褐斑的重要藥物。當歸-川芎藥對具有協(xié)同增強養(yǎng)血活血、活血祛瘀、調經(jīng)止痛的功能，為臨床常用的養(yǎng)血活血藥對，涉及的主要證候有血虛證、血瘀證、風證（挾濕或挾熱），臟腑辨證主要與肝相關。川芎與當歸均含有阿魏酸，阿魏酸可抑制酪氨酸酶，下調黑色素合成[25]。當歸-柴胡藥對具有疏肝解郁、活血化瘀、通絡止痛的功效，二者為逍遙散的主要組成。周琳[26]研究發(fā)現(xiàn)中藥逍遙散加減結合氨甲環(huán)酸射頻導入通過不同機制可共同改善黃褐斑患者氧化應激狀態(tài)，促進皮膚屏障功能的修復。當歸補血活血、調經(jīng)止痛，茯苓利水滲濕、健脾寧心，當歸-茯苓藥對具有健脾活血利水之效。當歸-白芍是臨床常用的養(yǎng)血理血藥材，二者相須相使，補血不滯血、溫而不燥，這兩個藥對是當歸芍藥散的主要組成藥物。當歸芍藥散在臨床上應用廣泛，可用于治療黃褐斑患者中表現(xiàn)為面色萎黃或淡白及脈細者[27]。當歸中的藁本內酯、阿魏酸等可抑制血小板聚集，增強巨噬細胞的吞噬功能，延緩血栓的形成，具有抗血栓、提高機體免疫力的作用；白芍中的白芍總苷具有抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、抗氧化的作用，沒食子酸等具有抑菌殺菌的作用。故當歸-白芍配伍具有顯著的養(yǎng)血調肝、健脾利濕、活血祛斑功效。當歸-紅花配伍具有養(yǎng)血補血、活血祛瘀的功效。當歸-紅花藥對在臨床上常用于活血化瘀方劑中，如桃紅四物湯、血府逐瘀湯、補陽還五湯等。研究表明，桃紅四物湯具有改善黃褐斑面積的作用[28]。

基于復雜系統(tǒng)熵層次聚類分析和藥物間的關聯(lián)度分析，得到6組藥物核心組合，3首新方。6組核心組合為新方生成的來源。新方1（白芍-柴胡-薄荷-澤瀉-山藥）中的白芍養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽；柴胡解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣；薄荷疏散風熱、清利頭目、利咽透疹、疏肝行氣。白芍、柴胡、薄荷均具有疏肝解郁行氣之效。澤瀉利水消腫、健脾滲濕、瀉熱；山藥補脾養(yǎng)胃、生津益肺、補腎澀精。澤瀉與山藥配伍，補瀉相合，與白芍、柴胡、薄荷相須為用，適用于黃褐斑脾虛肝郁型。新方2（雞冠花-瓜蔞-熟大黃-牡蠣-桑椹）中的雞冠花疏風清熱、涼血止血，瓜蔞清熱化痰、寬胸散結、潤腸通便，熟大黃活血化瘀、瀉熱通腸、涼血解毒，牡蠣重鎮(zhèn)安神、潛陽補陰、軟堅散結，桑椹滋陰補血、生津潤燥，適用于血熱血瘀型黃褐斑。新方3（白芷-僵蠶-白附子-白芥子）的白芷可通過抑制酪氨酸酶活性而發(fā)揮美白功效。據(jù)統(tǒng)計，古代美容護膚方中白芷用藥頻次居于首位，其次有白附子、白芥子等。白芷、白附子水提液有較高的美白活性及酪氨酸酶抑制作用[29-30]。僵蠶熄風止痙、祛風止痛、化痰散結，《神農本草經(jīng)》中記載其可“滅黑斑”，《名醫(yī)別錄》中記載其可“滅諸瘡瘢痕”，《醫(yī)學啟源》指出僵蠶可“去皮膚間諸風”，可見僵蠶具有美容祛斑的功能。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)僵蠶提取液有較強的抗凝作用，可促進肌膚新陳代謝和促進血液循環(huán)，并能抑制酪氨酸的分泌，減少黑色素的合成，以此達到美白的功效[31]。白芥子可刺激皮膚，提高表皮溫度，使表面的細胞之間空隙增大，促進藥物的吸收，起到活血化瘀、消腫止痛的功效[32]。全方通過抑制酪氨酸酶活性，減少黑色素生成，具有美白祛斑作用。

以上文獻挖掘結果提示，現(xiàn)代中醫(yī)治療黃褐斑以疏肝解郁、健脾化濕、滋補肝腎、理氣活血為主要治法。通過數(shù)據(jù)挖掘得到的藥對、核心藥物及新方組合，可為臨床治療黃褐斑的遣方用藥提供思路。