楊進(jìn)，王靜，趙玉華，李陳渝

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550002； 2.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

芍藥甘草湯出自《傷寒論》，由白芍、甘草兩味藥組成，具有酸甘化陰、滋陰養(yǎng)血的功效，常用于緩解肌肉疼痛、關(guān)節(jié)攣急等不適。臨床研究表明，芍藥甘草湯加減可治療急慢性關(guān)節(jié)損傷、關(guān)節(jié)炎、消化道潰瘍、不寧腿綜合征(restless legs syndrome，RLS)等疾病。筆者總結(jié)近年來芍藥甘草湯治療RLS的相關(guān)研究，現(xiàn)綜述如下。

1 不寧腿綜合征

1.1 概述RLS是一種常見的睡眠相關(guān)性運(yùn)動障礙疾病，其特征是壓倒性的、不可抗拒的移動雙腿的沖動，伴隨四肢的異常感覺(如蟲爬行感、刺痛、蠕動感、電流樣、灼燒、疼痛和緊張感)[1]。該病通常在夜間或休息時出現(xiàn)或加重，并通過運(yùn)動暫時緩解[2]。80%～89%的RLS患者在放松安靜狀態(tài)或睡眠期間會出現(xiàn)不自主、重復(fù)性、刻板的、屈肌退縮樣的腿部運(yùn)動，稱為周期性腿動(periodic leg movements，PLMs)[3]。反復(fù)的PLMs會導(dǎo)致腦電圖出現(xiàn)覺醒，促使睡眠分裂，從而對睡眠和生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響[3]。RLS導(dǎo)致的入睡困難和睡眠維持障礙往往是患者就醫(yī)的主要原因。近年來，國外的一些臨床觀察發(fā)現(xiàn)RLS的變異型，除下肢、膀胱、上肢、腹部、胸背部等，身體的其他部位也可有類似癥狀表現(xiàn)[4]。

1.2 流行病學(xué)調(diào)查據(jù)統(tǒng)計，北美和歐洲的RLS患病率大多為5.5%～11.6%[5]。中國成年人的患病率為1.4%，其中女性(1.9%)明顯高于男性(0.9%)[6]，且RLS的患病率隨著年齡的增長而增加。此外，終末期腎病患者RLS患病率高于一般人群[7]，一項對血液透析患者的橫斷面研究顯示，RLS的患病率為31.7%，以女性居多[8]。

1.3 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制及治療目前，比較公認(rèn)的RLS發(fā)病因素包括遺傳因素、多巴胺能異常、腦鐵缺乏或代謝異常、周圍神經(jīng)病變、局部血液循環(huán)障礙、脊髓上位神經(jīng)中樞抑制的作用等[9-13]。國外研究表明，大腦皮層和脊髓可強(qiáng)化感覺輸入和運(yùn)動輸出，導(dǎo)致渴望運(yùn)動、腿部感覺不舒服和周期性的腿部運(yùn)動等常見RLS癥狀出現(xiàn)[14-16]。HASCHKA等[17]提出，RLS與線粒體缺鐵和相關(guān)的線粒體功能障礙有關(guān)。此外，RLS亦與許多疾病相關(guān)，如多發(fā)性神經(jīng)病、中風(fēng)、多發(fā)性硬化癥、缺鐵性貧血和糖尿病等[18-19]。

目前，RLS的治療多以藥物為主，臨床常見的藥物包括多巴胺受體激動劑(羅匹尼羅、羅替戈汀、普拉克索)、苯二氮卓類、阿片類、鐵劑、腺苷酸等[12，20-22]。RLS的非藥物治療手段相對有限，其中瑜伽運(yùn)動、按摩療法、氣動壓迫裝置、紅外線治療、神經(jīng)肌肉電刺激和經(jīng)顱磁刺等是推薦的輔助治療方法[23-26]，也有學(xué)者指出，認(rèn)知行為治療對RLS有積極意義[10]。

盡管西醫(yī)治療可改善患者癥狀，但存在個體差異大、療效不確切的問題，長期使用可導(dǎo)致癥狀惡化或反復(fù)，頭暈、頭痛、嗜睡等不良反應(yīng)的出現(xiàn)[27]，治療過程中還面臨口服藥物耐藥性的問題[11]，從而降低患者的服藥依從性。

RLS屬中醫(yī)學(xué)“痹證”“痙證”等范疇?！秱s病論》中曾多次出現(xiàn)“血痹”“腳攣急”“痙病”等文字，如“痙為病，胸滿口噤，臥不著席，腳攣急，必齒”“血痹陰陽俱微，寸口關(guān)上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風(fēng)痹狀”?！秲?nèi)科摘要》中提道：“夜間少寐，足內(nèi)酸熱，若釀久不寐，腿內(nèi)亦然，且兼腿內(nèi)筋似有抽縮意，致二腿左右頻移，輾轉(zhuǎn)不安。”這被認(rèn)為是第一個關(guān)于RLS真正有說服力的記載[5]。

多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，RLS是由于肝腎不足，津液虧損，素體虧虛，邪氣侵入肌膚而致血行不暢，痹阻經(jīng)絡(luò)，故肢體不寧，屬于本虛標(biāo)實，病機(jī)屬肝腎虧虛、血氣不足與筋脈不通[28]。但目前，尚無統(tǒng)一的RLS中醫(yī)辨證分型。趙娜等[29]總結(jié)文獻(xiàn)，認(rèn)為RLS的中醫(yī)辨證可分為營衛(wèi)虛弱、寒濕凝滯、濕熱痹阻、瘀血阻滯、氣血虧虛、肝郁陰虛、肝腎陰虛等證。何彥等[30]認(rèn)為RLS病機(jī)為肝陰血虛為本，多采用酸棗仁湯加減補(bǔ)肝養(yǎng)血、調(diào)心安神、滋養(yǎng)肝腎。李海聰?shù)萚31]運(yùn)用血府逐瘀湯加減治療RLS，以疏肝解郁清熱、行氣活血化瘀、鎮(zhèn)靜寧心安神，取得了較好的效果。蘭聰穎等[32]整理文獻(xiàn)，從虛風(fēng)寒濕瘀的角度分析維持性血液透析患者伴RLS的病機(jī)，提出正虛、風(fēng)動、寒凝、濕濁、血瘀是發(fā)病的關(guān)鍵因素，提出補(bǔ)益氣血、調(diào)理陰陽、祛風(fēng)散寒、化濕泄?jié)帷⒒钛龅闹委熢瓌t，也有學(xué)者治療RLS以補(bǔ)益肝腎、活血舒筋、祛風(fēng)化濁等為治療原則，采用針刺、艾灸、穴位貼敷、穴位注射、埋線等[13，33]。

2 芍藥甘草湯

2.1 出處芍藥甘草湯出自《傷寒論》第29條：“傷寒脈浮，自出汗，小便數(shù)，心煩，微惡寒，腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸?！苯M方包括：白芍藥四兩(微寒炙)，甘草四兩(炙)。該方用于治療津液耗傷、筋脈焦縮，可柔肝舒筋、緩急止痛。其中白芍味酸，歸肝經(jīng)、脾經(jīng)，能柔肝舒筋、緩急止痛，《名醫(yī)別錄》言：“芍藥通順血脈，緩中，散惡血，逐賊血，去水氣。”《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“芍藥除血痹”；“甘草，味甘平，主五臟六腑寒熱邪氣，堅筋骨，長肌肉，倍力”。白芍與炙甘草配伍一則酸甘化陰，濡養(yǎng)筋脈可治陰虛之本，二則甘緩緩急，解四肢拘攣以治標(biāo)。二藥合用有酸甘化陰、滋陰養(yǎng)血之功。

2.2 現(xiàn)代藥理學(xué)研究現(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，芍藥甘草湯具有解痙鎮(zhèn)痛、抗感染、保肝、雙向性調(diào)節(jié)等作用[34]，其主要成分如氧化芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、芍藥苷、苯甲酰芍藥、甘草酸、甘草苷、甘草素、異甘草苷、異甘草素等均具有一定的解痙鎮(zhèn)痛功效[35-36]。研究證實，甘草酸與芍藥苷配伍，在解痙、解熱、抗感染、鎮(zhèn)痛等方面均有協(xié)同增效作用[34，36]，且由于劑量不同，芍藥甘草湯不僅可松弛痙攣、緩解疼痛，起到鎮(zhèn)靜抑制作用，還具有興奮促進(jìn)作用。芍藥甘草湯改善肌肉痙攣的作用機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)(甘氨酸、γ-氨基丁酸、5-HT等)相關(guān)[37]。研究表明，芍藥苷能通過抑制神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)、抗神經(jīng)細(xì)胞損傷、抗細(xì)胞凋亡、改善大腦血流和活化腺苷A1受體等，對神經(jīng)系統(tǒng)起良好的保護(hù)作用[38-39]。此外，PF通過抑制 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)誘導(dǎo)的紋狀體和黑質(zhì)多巴胺能轉(zhuǎn)運(yùn)體和酪氨酸羥化酶蛋白水平，改變多巴胺分解代謝和抑制多巴胺轉(zhuǎn)換來保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元[40]。白芍中的另一成分山奈酚可能通過抗神經(jīng)炎癥、維持血腦屏障完整性和下調(diào)HMGB1/TLR4通路等機(jī)制對脂多糖誘導(dǎo)的紋狀體損傷的小鼠模型具有神經(jīng)保護(hù)作用[41]。因此，芍藥甘草湯可能通過緩解肌肉痙攣、改善神經(jīng)炎癥從而保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元等達(dá)到治療RLS的目的。

2.3 理論依據(jù)RLS的發(fā)生多因肝腎虧虛、津液不足，其發(fā)病率與年齡、性別相關(guān)。本虛在肝腎，“肝者，罷極之本，其華在爪，其充在筋”。肝主筋，腎主骨髓。肝腎虧虛不僅筋骨失養(yǎng)，同時腦髓亦空虛，大腦及神經(jīng)功能障礙，進(jìn)而影響正常的意識活動，使神經(jīng)失用，從而在夜間發(fā)生小腿深部難以形容和忍受的感覺，如酸麻、重脹、針刺、蟻走感等。同時筋脈失于濡養(yǎng)，故可見肌肉拘攣或蟻行感、刺痛、蠕動感、電流樣、灼燒、疼痛和緊張感等不適。肝腎虧虛所致血氣不足使血行不暢，瘀血內(nèi)停，可能加重筋脈不通，從而進(jìn)一步導(dǎo)致患者筋脈濡養(yǎng)能力下降。芍藥甘草湯因其柔肝舒筋、緩急止痛等功效，十分契合RLS表現(xiàn)出的下肢不適、腳攣急等癥狀，現(xiàn)代常用于RLS的臨床治療[42]。

2.4 臨床應(yīng)用

2.4.1 原發(fā)性RLS薛宏藝等[43]將46例RLS患者隨機(jī)分成治療組26例和對照組20例。治療組口服加味芍藥甘草湯(芍藥30 g，甘草9 g，首烏藤 9 g，合歡皮12 g，珍珠母30 g，酸棗仁12 g，茯苓9 g，熟地黃9 g，木瓜9 g，當(dāng)歸9 g，龍骨30 g，牡蠣30 g)聯(lián)合美多芭，對照組僅采用美多芭，共治療30 d。結(jié)果表明，加味芍藥甘草湯聯(lián)合美多芭治療效果優(yōu)于美多芭單藥治療，且使用中藥湯劑隨癥加減時可減少不良反應(yīng)(如頭暈、便秘、腹部不適)的發(fā)生。董韜[44]運(yùn)用加味芍藥甘草湯(白芍20 g，炙甘草15 g，黃芪 30 g，熟地黃15 g，川牛膝10 g，續(xù)斷10 g，木瓜 10 g，雞血藤20 g)治療120例原發(fā)性RLS，治愈108例，好轉(zhuǎn)9例，有效率為97.5%。張習(xí)東[45]將53例RLS患者隨機(jī)分成治療組28例和對照組25例。治療組采用芍藥甘草湯加味(生白芍45 g，甘草30 g，懷牛膝60 g，生蜈蚣2條，紅花10 g，荊芥穗10 g，酸棗仁30 g)；對照組口服美多芭片。結(jié)果表明，芍藥甘草湯加味治療RLS有效率高于口服美多芭片。黃春華等[46]將64例原發(fā)性RLS患者隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組各32例。對照組給予普拉克索，觀察組給予加味芍藥甘草湯顆粒(白芍60 g，赤芍 15 g，炙甘草10 g，川牛膝10 g，雞血藤10 g)，共治療12周。結(jié)果表明，加味芍藥甘草湯較普拉克索相比能明顯減輕輕度、中度RLS患者的癥狀，其有效率隨治療時間延長而增加，同時也能提高患者睡眠質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)(頭昏、困倦感、惡心、胃部不適)。

2.4.2 繼發(fā)性RLS趙妍莉等[47]將30例血液透析繼發(fā)RLS患者及12例腹膜透析患者隨機(jī)分為治療組及對照組，在常規(guī)透析及內(nèi)科治療基礎(chǔ)上均治療4周，對照組服用普拉克索，治療組在對照組基礎(chǔ)上予加味芍藥甘草湯顆粒沖劑(白芍30 g，炙甘草30 g，木瓜20 g，薏苡仁20 g)。結(jié)果顯示，治療組國際RLS評分及睡眠質(zhì)量較對照組明顯改善，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組有效率顯著優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明加味芍藥甘草湯治療血液透析及腹膜透析患者繼發(fā)RLS，療效確切。

2.4.3 針?biāo)幝?lián)合治療原發(fā)性RLS李丹等[48]運(yùn)用芍藥甘草湯加味(白芍30 g，炙甘草30 g，木瓜20 g，薏苡仁20 g)聯(lián)合針刺(印堂、雙側(cè)足三里、雙側(cè)承山、雙側(cè)三陰交、雙側(cè)內(nèi)關(guān)、雙側(cè)安眠穴、雙側(cè)申脈、雙側(cè)照海)治療RLS患者，經(jīng)過4周的治療，結(jié)果顯示，加味芍藥甘草湯聯(lián)合針刺能更好地改善患者雙腿不適癥狀及睡眠障礙。

3 結(jié)語

RLS極易被誤診和漏診，患者多因夜間雙腿無法抗拒的運(yùn)動沖動造成睡眠障礙，因而其最明顯的伴隨癥狀及就診原因多是失眠。西藥在短期治療存在個體差異大、療效不確切的問題，長期使用易產(chǎn)生不良反應(yīng)。中醫(yī)認(rèn)為，RLS的病位在筋骨，病機(jī)屬肝腎虧虛、津液不足。由于素體虧虛，邪氣侵入肌膚而致血行不暢，痹阻經(jīng)絡(luò)，故肢體不寧，基于“肝主筋”“腎主骨”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，以補(bǔ)益肝腎、柔筋止痛為治則，予以芍藥甘草湯柔肝舒筋、緩急止痛，可緩解患者癥狀，發(fā)揮一定臨床療效。芍藥甘草湯治療RLS的方法主要包括：①直接運(yùn)用基礎(chǔ)方加減治療原發(fā)性RLS；②基礎(chǔ)方加減治療繼發(fā)性RLS；③基礎(chǔ)方加減聯(lián)合針刺治療原發(fā)性RLS。芍藥甘草湯治療RLS療效確切，但目前的研究多為單中心、小樣本，缺乏多中心、大樣本的臨床研究及統(tǒng)一的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。此外，尚缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)辨病辨證標(biāo)準(zhǔn)、疾病不同階段的治則治法、中藥及非藥物聯(lián)合配伍的治療統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

芍藥甘草湯具有解痙鎮(zhèn)痛、抗感染、保肝、雙向性調(diào)節(jié)等作用，能通過緩解肌肉痙攣、保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元等相關(guān)機(jī)制來達(dá)到治療RLS的目的。目前，關(guān)于芍藥甘草湯治療RLS具體機(jī)制研究的報道相對較少，缺乏基礎(chǔ)實驗研究，探究其分子機(jī)制難度較大。因此，在今后的研究中應(yīng)進(jìn)行多中心、大樣本的臨床研究，逐步形成RLS治療指南或?qū)＜夜沧R，并制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)等；也可通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方式，通過多成分、多靶點的研究，分析RLS的相關(guān)分子機(jī)制。