和慶章 徐卉卉 王桂良 邱萍 徐林芳 龔敏 韓明 文劍波

[摘要] 目的 比較立體定向體部放療（SBRT）或胰十二指腸切除術(shù)（PD）聯(lián)合化療與單獨(dú)化療治療Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的效果。方法 分析贛南醫(yī)學(xué)院附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院2010年1月至2017年2月間Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者172例，分為4組：A組（保守）、B組（化療）、C組（SBRT+化療）和D組（PD+化療），分析四組疼痛評分、緩解情況、中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、生存率、不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果 與A組比較，B組、C組、D組疼痛評分和疾病進(jìn)展率顯著降低，部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、臨床收益率、總療效率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、生存率和不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著升高;與B組比較，C組或D組治療后的疼痛評分、疾病進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率降低、完全緩解率、臨床收益率、總療效率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間、生存率和不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著升高;D組與C組疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），疾病進(jìn)展率顯著性降低，治療后的完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間和生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。結(jié)論 SBRT或PD聯(lián)合化療與單一化療均能有效治療Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌，聯(lián)合治療較單一化療好，PD+化療組復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率少于SBRT+化療組。

[關(guān)鍵詞] 胰腺癌;化療;立體定向體部放療;胰十二指腸切除術(shù)

[中圖分類號] R735.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）11-0020-05

[Abstract] Objective To compare the efficacies of stereotactic body radiotherapy （SBRT） or pancreatoduodenectomy （PD） combined with chemotherapy and chemotherapy alone in the treatment of patients with stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer. Methods A total of 172 patients with stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer treated in Pingxiang Hospital Affiliated to Gannan Medical University from January 2010 to February 2017 were divided into four groups as the group A （conservative）， the group B （chemotherapy）， the group C （SBRT combined with chemotherapy） and the group D （PD combined with chemotherapy）. The pain score， relief status， median progression-free survival time， median survival time， survival rate， side effects and incidence of complications were compared among the four groups. Results Compared with the group A， the pain scores and disease progression rates in the group B， C and D were significantly reduced， and the partial remission rates， disease stability rates， clinical return rates， total treatment efficacies， median progression-free survival time， median survival time，survival rates，and incidences of side effects significantly increased. Compared with the group B， the pain scores， disease progression rates and recurrence rates in the group C and D decreased after treatment，and the complete remission rates，clinical return rates， total treatment efficacies， median progression-free survival time， median survival time， survival rates and incidences of side effects significantly increased. There was no statistically significant difference in the pain score between the group C and the group D. Compared with the group C，the disease progression rate in group D was significantly reduced， and the complete remission rate，clinical return rate and total treatment efficiency significantly increased. There were no statistically significant differences in median progression-free survival time， median survival time and survival rate between the two groups. Compared with the group C， the recurrence rate，side effects and incidence of complications in the group D were significantly reduced. Conclusion SBRT or PD combined with chemotherapy and chemotherapy alone can effectively treat stage Ⅰ/Ⅱ pancreatic cancer. Combined therapy is better than single chemotherapy. The recurrence rate，side effects and incidence of complications in the PD combined with chemotherapy group are lower than those in the SBRT combined with chemotherapy group.1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

[Key words] Pancreatic cancer;Chemotherapy;Stereotactic body SBRT;Pancreaticoduo- denectomy

胰腺癌是“癌中之王”，惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差且致死率高[1-2]。對于早期（Ⅰ/Ⅱ期）的胰腺癌患者，化療、胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）治療、立體定向體部放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）均能起到一定的治療作用。PD是治療胰腺癌最根本、最徹底的方法，術(shù)后輔以化療能殺滅殘留腫瘤細(xì)胞[3]。SBRT具有治療精確度高、靶區(qū)外劑量跌落快、療程短等優(yōu)勢，大幅度提高腫瘤照射劑量的同時(shí)，又能降低周圍正常組織受照劑量[4]。本研究旨在探討化療、化療+SBRT、PD+SBRT對Ⅰ/Ⅱ期胰腺癌患者的療效與安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性橫斷面研究方法。TNM分期參照美國癌癥聯(lián)合會（American joint committee on cancer，AJCC）胰腺癌分期（第8版）[5]：收集贛南醫(yī)學(xué)院附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院2010年1月至2017年2月間172例ⅠA～ⅡB胰腺癌患者，年齡25～65歲，中位年齡57.5歲。腫瘤部位：胰頭鉤突部126例，胰頸體部25例，胰尾部21例。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，患者及家屬均簽署治療知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)組織學(xué)與細(xì)胞學(xué)檢查確定為胰腺導(dǎo)管癌;②ⅠA～ⅡB期;③其他器官功能良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①Ⅲ/Ⅳ期者;②合并其他器官功能不全者;③存在SBRT、化療或PD禁忌證者。將納入研究的患者隨機(jī)分為四組：A組（保守治療組）、B組（化療組）、C組（SBRT+化療組）、D組（PD+化療組）。四組患者的性別比例、年齡、美國東部腫瘤協(xié)作組評分（eastern cooperative oncology group， ECOG）、疾病分期比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 保守治療組? 患者拒絕化療、SBRT或PD，僅給予一般止痛、補(bǔ)充營養(yǎng)等治療。

1.2.2 化療組? 采用注射用鹽酸吉西他濱[粉劑，齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113286，規(guī)格：200 mg/支]化療，靜脈給藥，給藥量為1000 mg/m2，靜滴時(shí)間為30 min。在第1天、第8天、第15天和第3周進(jìn)行治療，為1個(gè)治療周期，初次化療時(shí)間為2個(gè)治療周期。

1.2.3 SBRT+化療組? 采用立體定向體部放療，使用美國瓦里安Trilogy直線加速器。借助CT定位患者在負(fù)壓袋上取俯臥或仰臥位，抽真空以固定體位，結(jié)合圖像處理技術(shù)探查腫瘤靶區(qū)（GTV），由GTV外擴(kuò)5 mm即為計(jì)劃靶區(qū)（PTV），通過劑量體積直方圖給予50%～65%等劑量曲線覆蓋PTV，劑量為（2.8～3.5）Gy/f，總劑量為（35～45）Gy/5 f，1次/d，連續(xù)治療5 d，休息2 d，12～15 d完成治療。于SBRT的第1、2周和第4、5周，采用吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注，1次/周。

1.2.4 PD+化療組? 患者接受PD[6]、PD體位取Trocar位置，切除流程主要包括：①超聲刀打開胃結(jié)腸韌帶;②打開Kocher切口，游離十二指腸二、三段和胰頭部，探查腸系膜動(dòng)脈受侵情況， 明確腫瘤可否切除或切除后行腹腔鏡PD（laparoscopic pancreaticoduo denectomy，LPD），清掃腸系膜上動(dòng)脈周圍淋巴結(jié);③離斷胃;④于胰腺下緣打開“L孔”，離斷空腸;⑤離斷胰腺，顯露門靜脈-腸系膜上靜脈系統(tǒng)，切斷胃十二指腸動(dòng)脈;⑥離斷胰腺鉤突;⑦解剖肝十二指腸韌帶，行肝十二指腸韌帶及肝門區(qū)淋巴結(jié)清掃，清掃其周圍淋巴結(jié)，切除膽囊，切斷膽管;⑧消化道重建。術(shù)后進(jìn)行常規(guī)的支持治療4～6周，待患者體能恢復(fù)，血常規(guī)、肝腎功能及心電圖等指標(biāo)正常后，化療方案同上。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療前后疼痛評分。采用視覺模擬評分法（visual analogue score，VAS），評分標(biāo)準(zhǔn)：1～3分：輕微，能忍受;4～6分：能忍受，但影響睡眠;7～10分：強(qiáng)烈疼痛，不能忍受。計(jì)算各段頻數(shù)。②臨床緩解情況。治療前2周內(nèi)胸腹CT或MRI檢查作參考評價(jià)靶病灶基線。治療4周后對靶病灶進(jìn)行評估1次，以后每8周評價(jià)1次，隨訪期間每3個(gè)月復(fù)查評估1次，療效參照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR）：目標(biāo)病灶全部消失，所有病理淋巴結(jié)的短軸值<10 mm;部分緩解（partial response，PR）：參考臨界半徑的總和，全部目標(biāo)病灶半徑的總和減少最低30%;穩(wěn)定（stable disease，SD）：參考所觀測目標(biāo)病灶總和的最小值，沒有達(dá)到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)并且也沒有達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn);疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：參考所觀測目標(biāo)病灶總和的最小值，全部目標(biāo)病灶半徑的總和最低增長20%，且半徑總和增長的絕對值>5 mm。治療后總有效率=CR+PR;客觀緩解率（objective response rate，OR）包括經(jīng)至少相隔4周確認(rèn)的CR+PR。疾病控制率（disease control rate，DCR）包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者（CR+PR）以及使用藥物至少4周后記錄到SD的患者，即CR+PR+SD。③比較四組中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間。④比較四組患者在第1年、第2年和第3年的生存率。⑤復(fù)發(fā)率：腫瘤復(fù)發(fā)：治療后影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，部分緩解6個(gè)月后腫瘤再次擴(kuò)大，胰腺其他部位或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)新發(fā)現(xiàn)腫瘤;完全緩解6個(gè)月后，腫瘤復(fù)發(fā)（包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域性復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)）：經(jīng)影像學(xué)檢查新發(fā)現(xiàn)腫瘤。統(tǒng)計(jì)三個(gè)治療組的復(fù)發(fā)率。⑥三個(gè)治療組的不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率比較：不良反應(yīng)和并發(fā)癥包括放射性皮炎、放射性胃炎、骨髓抑制、嘔吐、肝功能損害、腸瘺及感染。1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。偏態(tài)分布計(jì)量資料以[M（P25，P75）]表示。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組間比較單向有序小樣本等級資料采用Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)，均數(shù)兩兩比較滿足正態(tài)性及方差齊性時(shí)，采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)方差分析，不滿足正態(tài)性及方差齊性的資料及等級資料用非參數(shù)檢驗(yàn);P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者治療前后疼痛緩解情況評價(jià)

組內(nèi)比較，A組治療前后疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后的B組、C組、D組疼痛評分較治療前顯著降低（P<0.05）。組間比較，與A組比較，B組、C組、D組疼痛評分顯著降低（P<0.05）;與B組比較，C組、D組疼痛評分顯著降低（P<0.05）;D組與C組疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.2 四組臨床緩解情況比較

與A組比較，B組部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、臨床收益率和總有效率均顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低;C組完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、臨床收益率和總療效率均顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低;D組完全緩解率、臨床收益率和總療效率均顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低。與B組比較，C組治療后的完全緩解率、部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、臨床收益率和總療效率顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著性降低;D組治療后的完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低。與C組比較，D組治療后的完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，疾病進(jìn)展率顯著降低。見表3。

2.3 四組中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間比較

與A組比較，B組、C組、D組治療后的中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間均顯著延長;與B組比較，C組、D組治療后的中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間均顯著延長;D組與C組治療后的中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.4 四組患者生存率比較

與保守治療組比較，化療組、SBRT+化療組、PD+化療組治療后的1、2、3年生存率均顯著升高;與化療組比較，SBRT+化療組、PD+化療組治療后的1、2、3年生存率均顯著升高;PD+化療組與SBRT+化療組治療后的1、2、3年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

2.5 B、C、D三治療組治療后復(fù)發(fā)率比較

B、C、D三治療組第1年與第3年內(nèi)復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;第2年和第3年比較，與B組比較，C組、D組治療后的復(fù)發(fā)率顯著降低;與C組比較，D組治療后的復(fù)發(fā)率顯著降低。見表6。

2.6 B、C、D三治療組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生情況比較

與B組比較，C組和D組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率顯著升高;與C組比較，D組不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。見表7。

3 討論

胰腺癌惡性程度高、進(jìn)展快、預(yù)后差，嚴(yán)重危害人類生命健康[7-8]。PD為目前臨床治療胰腺癌首選方案[9]，化療方案常用吉西他濱。2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，SBRT是一項(xiàng)能有效治療局部晚期胰腺癌的技術(shù)[10]。胰腺癌生存率低，實(shí)際上約70%患者的死因是控制腫瘤局部進(jìn)展后缺少全身系統(tǒng)性治療[11-12]。與胰腺癌的傳統(tǒng)放療相比，SBRT可明顯提高治療效果，且急、慢性放射性毒副反應(yīng)發(fā)生率較低。SBRT能精準(zhǔn)定位、計(jì)劃、治療，射線從三維空間匯聚于靶區(qū)，能激活人體的免疫功能，激活T細(xì)胞[13]。

國內(nèi)外學(xué)者推薦PD或SBRT后輔以化療，高松等[14]證實(shí)改良FOLFIRINOX新輔助化療可有效治療可切除胰腺癌。耿楊楊等[15]證實(shí)立體定向體部放射治療是T1～2N0M0期胰腺癌患者有效而安全的方法，聯(lián)合放化療、生物治療進(jìn)一步延長生存期。缺點(diǎn)是：①未與保守治療組比較，不能體現(xiàn)治療組與保守治療組的效果差別;②未根據(jù)TNM分期將患者細(xì)分亞組;③未將化療、SBRT、PD進(jìn)行兩兩比較;④樣本量較少。

本研究將治療方案分為保守治療組、化療組、SBRT+化療組和PD+化療組。與保守治療組比較，3個(gè)治療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、2年生存率、3年生存率和不良反應(yīng)發(fā)生率增加，而疼痛評分顯著降低。與保守治療組比較，化療組或SBRT+化療組的部分緩解率、疾病穩(wěn)定率、臨床收益率、總療效率和不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低，但SBRT+化療組的完全緩解率顯著升高。PD+化療組的完全緩解率、臨床收益率和總療效率均顯著升高，而疾病進(jìn)展率顯著降低。與化療組比較，SBRT+化療組或PD+化療組治療后的完全緩解率、臨床收益率、總療效率、中位無進(jìn)展生存時(shí)間和中位生存時(shí)間及1、2、3年生存率、不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著升高，而疼痛評分、疾病進(jìn)展率顯著降低，SBRT+化療組部分緩解率和疾病穩(wěn)定率升高，PD+化療組復(fù)發(fā)率降低。與SBRT+化療組比較，PD+化療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存時(shí)間、治療后1、2、3年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），完全緩解率、臨床收益率和總療效率顯著升高，而疾病進(jìn)展率、不良反應(yīng)和并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低。以上結(jié)果顯示，化療、SBRT+化療及PD+化療均能有效治療I/II期胰腺癌，SBRT+化療及PD+化療效果較單一化療好。SBRT+化療組及PD+化療組比較，效果相近，但復(fù)發(fā)率、不良反應(yīng)和并發(fā)癥多于PD+化療組。SBRT操作簡單，恢復(fù)容易，對患者創(chuàng)傷小，而PD技術(shù)要求高、對患者創(chuàng)傷大、費(fèi)用高，容易出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長，具體治療應(yīng)根據(jù)患者自身因素而選擇。

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（收稿日期：2021-03-11）1CB46F43-F5C7-4946-8305-D559D5BA169D