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        癸氧喹酯的合成路線綜述

        2022-06-06 13:19:10蘇為科
        浙江化工 2022年5期

        梁 詩(shī),蘇為科

        (浙江工業(yè)大學(xué) 長(zhǎng)三角綠色制藥協(xié)同創(chuàng)新中心,浙江 杭州 310014)

        癸氧喹酯(decoquinate,圖1)是一種喹啉類藥物,又名地可喹酯、乙癸氧喹酯、敵球素、地考喹酯和芐氧喹甲酯等,分子式為C24H35NO5,化學(xué)名為6-癸氧基-7-乙氧基-4-羥基-3-喹啉羧酸乙酯,分子量為417.5384,為類白色或微黃色結(jié)晶性粉末,在氯仿或乙醚中極微溶解,在水或乙醇中不溶,熔點(diǎn)為242 ℃~246 ℃,無(wú)臭[1]。其具有廣譜抗球蟲活性,可用于防治雞的柔嫩、毒害、堆型、巨型、變位和布氏艾美耳球蟲等引起的球蟲病。另外,癸氧喹酯對(duì)隱孢子蟲引起的動(dòng)物腹瀉也可起到緩解和治療作用[2]。20 世紀(jì)60 年代由英國(guó)May &Baker 公司首先研制合成,2006 年美國(guó)禮來(lái)公司在中國(guó)首先上市銷售,并引起了國(guó)內(nèi)獸藥界的廣泛關(guān)注[3]。

        圖1 癸氧喹酯的結(jié)構(gòu)式

        癸氧喹酯在球蟲的無(wú)性繁殖階段發(fā)揮作用,進(jìn)入球蟲孢子細(xì)胞后,通過(guò)干擾DNA 合成而阻止其發(fā)育,在球蟲生活史的早期即開始發(fā)揮作用,從而避免家禽腸道遭受損害。因此,對(duì)于由各種球蟲(變位、柔嫩、巨型、堆型、毒害和布氏等)引起的雞球蟲病,具有很好的防治作用[4]。癸氧喹酯因具有如下特點(diǎn)[5]而被廣泛使用:(1)在中國(guó)使用時(shí)間較短,無(wú)抗藥性,是最理想的輪換用藥,殺滅球蟲,促進(jìn)生長(zhǎng),改善著色,具有優(yōu)異的抗球蟲效果和促生長(zhǎng)表現(xiàn);(2)在球蟲生活史的早期開始發(fā)揮作用,且持續(xù)作用時(shí)間最長(zhǎng);(3)對(duì)危害最大的6 種雞球蟲均有良好的治療效果;(4)在適宜的溫度和濕度條件下,癸氧喹酯可在3 年內(nèi)保持品質(zhì)穩(wěn)定;(5)與目前中國(guó)允許使用的獸藥飼料添加劑無(wú)任何配伍禁忌;(6)毒性低,耐受性好。

        1 癸氧喹酯的合成路線

        癸氧喹酯的合成路線大致可以分為3 條,分別為:(1)以對(duì)硝基鄰苯二酚為原料的合成路線;(2)以鄰苯二酚為原料的合成路線;(3)以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線。

        1.1 以對(duì)硝基鄰苯二酚為原料的合成路線

        1969 年,原研公司Davis 等[6]報(bào)道了以4-硝基鄰苯二酚為原料,先與氫氧化鈉成鹽,之后與溴癸烷發(fā)生單取代反應(yīng)生成2-羥基-4-硝基苯氧基癸烷,再與NaH 成鹽后與甲苯對(duì)磺酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)生成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷,再與氫氣發(fā)生還原反應(yīng),得到的2-乙氧基-4-氨基苯氧基癸烷與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯(EMME)進(jìn)行縮合反應(yīng),得到的2-(3-乙氧基-4-正癸氧基苯胺基)亞甲基丙二酸二乙酯在聯(lián)苯-聯(lián)苯醚溶劑中發(fā)生環(huán)合,得到最終產(chǎn)物癸氧喹酯。合成路線見Scheme 1。

        2006 年,谷玉杰等[7]在文獻(xiàn)[6]的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn),用氫氧化鈉代替NaH 使2-羥基-4-硝基苯氧基癸烷成鹽,以及用鐵粉還原代替氫氣還原,改進(jìn)后的總收率為6.1%。

        2008 年,Subashini 等[8]報(bào)道了另一種合成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷的方法,以5-硝基水楊醛或2-羥基-5-硝基苯乙酮為原料,經(jīng)Baeyer-Villiger 氧化反應(yīng)合成4-硝基鄰苯二酚的不對(duì)稱醚類化合物,收率達(dá)80%,后面幾步反應(yīng)和文獻(xiàn)[6]反應(yīng)路線一樣。合成路線見Scheme 2。

        Scheme 2

        1.2 以鄰苯二酚為原料的合成路線

        2007 年,蔣忠良[9]報(bào)道了以鄰苯二酚為原料,與溴乙烷發(fā)生雙取代反應(yīng)生成鄰苯二酚二乙醚,再與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng),生成的3,4-二乙氧基硝基苯與氫氧化鉀反應(yīng)水解成單醚,再與溴癸烷發(fā)生取代反應(yīng)生成2-乙氧基-4-硝基苯氧基癸烷,后面幾步反應(yīng)和文獻(xiàn)[6]報(bào)道的路線一樣,最后的環(huán)合反應(yīng)的環(huán)合劑為多聚磷酸,總收率為67.5%。合成路線見Scheme 3。

        Scheme 3

        2007 年,凌青云[10]報(bào)道的路線與蔣忠良報(bào)道的路線一致,只是在雙取代反應(yīng)過(guò)程中用硫酸二乙酯代替溴乙烷,以及環(huán)合反應(yīng)用三氯氧磷代替多聚磷酸。

        2011 年,狄慶鋒等[11]報(bào)道了鄰苯二酚與溴乙烷發(fā)生單取代反應(yīng)生成鄰乙氧基苯酚,再與苯胺重氮鹽發(fā)生偶合反應(yīng),生成的3-乙氧基-4-羥基偶氮苯與保險(xiǎn)粉發(fā)生還原反應(yīng)生成3-乙氧基-4-羥基苯胺,然后再發(fā)生縮合、癸化和環(huán)合反應(yīng)得到最終產(chǎn)物,總收率為43.2%。合成路線見Scheme 4。

        Scheme 4

        1.3 以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線

        大部分文獻(xiàn)報(bào)道的以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線和狄慶鋒等報(bào)道的一致,只是少了鄰苯二酚單取代反應(yīng)的步驟,這些文獻(xiàn)的區(qū)別在于使用了不同的催化劑或溶劑或反應(yīng)物。2010 年,Xu 等[12]報(bào)道的路線中,鄰乙氧基苯酚與4-氨基苯磺酸鈉重氮鹽發(fā)生偶合反應(yīng),并在三氯氧磷中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng),總收率為50.8%。2012 年,郝智慧等[13]報(bào)道的路線中,還原反應(yīng)用雷尼鎳作為催化劑,總收率約為45%。2015 年,楊志廣等[14]報(bào)道的路線中,環(huán)合反應(yīng)是超強(qiáng)固體酸SO42-/Fe2O3和硫酸氫鈉在較高溫度下完成的,總收率為65%。2017年,鄒曄等[15]報(bào)道的合成路線中,采用水合肼作為還原試劑,BTC 作為環(huán)合試劑,總收率為68.6%。

        此外,2013 年,祝春雷等[16]報(bào)道了以鄰乙氧基苯酚為原料,與濃硝酸發(fā)生硝化反應(yīng),然后和其他路線一樣,發(fā)生還原、縮合、醚化和環(huán)合反應(yīng)。硝化反應(yīng)式見Scheme 5。

        Scheme 5

        2 路線評(píng)價(jià)

        從合成原料進(jìn)行分析,4-硝基鄰苯二酚相對(duì)于其他兩種原料更加昂貴,鄰苯二酚雖然價(jià)格便宜,但是屬于管制品,《危險(xiǎn)化學(xué)品目錄(2015版)》中有收錄,因此從經(jīng)濟(jì)安全角度考慮,以鄰乙氧基苯酚為原料的合成路線最合適。從不同文獻(xiàn)的報(bào)道來(lái)看,都著重于還原反應(yīng)和環(huán)合反應(yīng)的改進(jìn)。按還原劑的不同,還原反應(yīng)分為用鐵粉還原、保險(xiǎn)粉還原、水合肼還原和氫氣還原。鐵粉還原雖然選擇性好,產(chǎn)率也高,但是存在三廢的問(wèn)題,而且國(guó)家發(fā)改委在《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄(2005 年本)》中明確指出鐵粉還原法為淘汰工藝。保險(xiǎn)粉還原較鐵粉更加環(huán)保,但是保險(xiǎn)粉易燃易爆,爆炸后會(huì)釋放有毒氣體,增加了反應(yīng)的危險(xiǎn)性。水合肼還原中的水合肼具有高毒性、潛在致癌性和高腐蝕性,特別是如果揮發(fā)物在頂部空間積聚,則會(huì)引起爆炸。氫氣還原相對(duì)更加綠色環(huán)保,雖然催化劑鈀碳或者雷尼鎳也存在重金屬污染,但是催化劑能夠回收。環(huán)合反應(yīng)分為多聚磷酸環(huán)合、三氯氧磷環(huán)合、二苯醚環(huán)合和BTC環(huán)合。含磷的環(huán)合劑反應(yīng)溫度低,但是對(duì)環(huán)境不太友好,二苯醚相對(duì)比較環(huán)保但是反應(yīng)溫度太高,而BTC 在反應(yīng)過(guò)程會(huì)產(chǎn)生光氣,具有劇毒。祝春雷等[16]報(bào)道通過(guò)先硝化后氫化還原得到氨基,雖然該方法反應(yīng)快速,但是混酸不能回收利用,三廢多,環(huán)境污染嚴(yán)重,而且硝化反應(yīng)條件難以控制,即使在低濃度的硝酸下,酚羥基也極易被氧化,副產(chǎn)物多,收率較低。

        3 結(jié)論

        癸氧喹酯在抗雞球蟲方面具有較大的優(yōu)勢(shì),目前以對(duì)硝基鄰苯二酚為原料、以鄰苯二酚為原料以及以鄰乙氧基苯酚為原料的癸氧喹酯合成路線均存在一些不足,未來(lái)需研究出更加綠色安全的合成工藝。

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