謝四維，應(yīng)煒煒，李俊奇，高珊珊，葛天權(quán)，潘強(qiáng)彪

(浙江巍華新材料股份有限公司，浙江 紹興 312369)

間三氟甲基苯酚是間三氟甲基苯胺的主要衍生產(chǎn)品，是重要的新型醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，用于合成除草劑、殺菌劑及各類(lèi)醫(yī)藥中間體等[1]。間三氟甲基苯酚的主要合成方法有過(guò)氧化氫氧化法、三氟甲基烷基化法、電解法、醚水解法、重氮化水解法等。其中，重氮化水解法較為成熟，是工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法[2]。重氮化水解法大多采用間歇釜式反應(yīng)器，該方法存在較多的弊端，如：反應(yīng)不穩(wěn)定、難控制，重氮化所需溫度較低；重氮鹽易爆，大規(guī)模生產(chǎn)不安全，屬于危險(xiǎn)化工工藝；重氮鹽水解反應(yīng)時(shí)快速放熱放氣（需要高溫）、安全性差、對(duì)環(huán)境污染大；水解時(shí)會(huì)發(fā)生重氮鹽偶聯(lián)的副反應(yīng)，產(chǎn)品收率一般為80%左右，純度低于99%。

Xu 等[3]公布了一種光催化氧化合成間三氟甲基苯酚的方法，見(jiàn)Scheme 1。該方法采用氧氣作氧化劑，在無(wú)任何催化劑的條件下實(shí)現(xiàn)芳基硼酸的羥基化。陳金沙等[4]將微反應(yīng)技術(shù)應(yīng)用于重氮化反應(yīng)，在實(shí)驗(yàn)室中使用微通道G1 反應(yīng)器，得到間三氟甲基苯酚的收率為93.6%，見(jiàn)Scheme2。高收率得益于實(shí)驗(yàn)室高精度的反應(yīng)條件控制，但不利于工業(yè)化放大。

Scheme 1

Scheme 2

本研究以間三氟甲基苯胺為起始原料，經(jīng)成鹽、重氮化、水解三步合成間三氟甲基苯酚。分別采用全管式反應(yīng)工藝、微通道反應(yīng)和管式反應(yīng)的組合工藝，考察亞硝酸鈉用量、原料流速、重氮化溫度及停留時(shí)間、水解溫度及停留時(shí)間等工藝參數(shù)對(duì)反應(yīng)的影響，并對(duì)兩種工藝進(jìn)行對(duì)比。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要儀器和試劑

康寧高通量微通道G1 反應(yīng)器，Hanbon-NP7010C 高效液相泵，Agilent 1260 Infinity II 高效液相色譜，管式反應(yīng)器。

間三氟甲基苯胺（浙江巍華新材料股份有限公司產(chǎn)品，純度為99%）；亞硝酸鈉、濃硫酸、甲苯均為工業(yè)級(jí)。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 管道式反應(yīng)器連續(xù)化制備間三氟甲基苯酚

如圖1 所示，將管道式反應(yīng)器（成鹽段、重氮化段、水解段）分別置于90 ℃水浴、20 ℃水浴、190 ℃油浴后串聯(lián)。先用高效液相泵以15.58 g/min的流速將30%亞硝酸鈉溶液輸送至管道式反應(yīng)器（重氮化段），再用電磁計(jì)量泵將間三氟甲基苯胺和24%硫酸分別以9.90 g/min、77.20 g/min 的流速輸送至微混合器和管道式反應(yīng)器（成鹽段），控制成鹽溫度不低于75 ℃，重氮化反應(yīng)溫度在50 ℃～60 ℃之間，對(duì)重氮鹽取樣并進(jìn)行HPLC 分析，重氮鹽含量大于99%。最后將甲苯以26.10 g/min的流速泵入管道式反應(yīng)器（水解段），控制反應(yīng)溫度為128 ℃，穩(wěn)定運(yùn)行5 min 后對(duì)有機(jī)層取樣，經(jīng)HPLC 外標(biāo)法計(jì)算的總收率為98.52%。

圖1 管道式反應(yīng)器連續(xù)化制備間三氟甲基苯酚工藝示意圖

1.2.2 微通道反應(yīng)器+管道式反應(yīng)器連續(xù)化制備間三氟甲基苯酚

如圖2 所示，將微通道反應(yīng)器（重氮化段）的循環(huán)水溫度設(shè)定為20 ℃，管道式反應(yīng)器（成鹽段、水解段）分別置于90 ℃水浴、190 ℃油浴后串聯(lián)。先用高效液相泵以15.30 g/min 的流速將30%亞硝酸鈉溶液輸送至微通道反應(yīng)器（重氮化段），再用電磁計(jì)量泵將間三氟甲基苯胺和24%硫酸分別以10.8 g/min、83.0 g/min 的流速輸送至微混合器和管道式反應(yīng)器（成鹽段），控制成鹽溫度為90 ℃，重氮化反應(yīng)溫度為50 ℃，對(duì)重氮鹽取樣并進(jìn)行HPLC 分析，重氮鹽含量大于99%。最后將甲苯以26.20 g/min 的流速用泵輸送至管道式反應(yīng)器（水解段），控制反應(yīng)溫度在122 ℃～130 ℃之間，穩(wěn)定運(yùn)行5 min 后對(duì)有機(jī)層取樣，經(jīng)HPLC 外標(biāo)法計(jì)算的總收率為98.80%。

圖2 微通道反應(yīng)器+管道式反應(yīng)器連續(xù)化制備間三氟甲基苯酚工藝示意圖

2 結(jié)果與討論

2.1 管道式反應(yīng)器連續(xù)化反應(yīng)研究

在連續(xù)化制備間三氟甲基苯酚工藝中，以間三氟甲基苯胺為原料，經(jīng)過(guò)成鹽、連續(xù)重氮化、水解得到間三氟甲基苯酚粗品（Scheme 3），對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行HPLC 外標(biāo)法計(jì)算，收率較高。對(duì)反應(yīng)物料用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力進(jìn)行探究，結(jié)果見(jiàn)表1。

Scheme 3

表1 管道式反應(yīng)器制備間三氟甲基苯酚反應(yīng)條件篩選

成鹽段將混料溫度穩(wěn)定在90 ℃可有效防止間三氟甲基苯胺硫酸鹽在管道中析出。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：亞硝酸鈉與間三氟甲基苯胺的摩爾比為1.10，重氮化溫度為60 ℃，水解溫度為130 ℃時(shí)反應(yīng)收率高達(dá)99%。

傳質(zhì)與傳熱效果對(duì)重氮化反應(yīng)至關(guān)重要，為了進(jìn)一步探究反應(yīng)收率的影響因素，在已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上通過(guò)改變進(jìn)料流速來(lái)考察傳質(zhì)傳熱、停留時(shí)間與反應(yīng)收率的關(guān)系，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 管道式反應(yīng)器制備間三氟甲基苯酚停留時(shí)間篩選

隨著進(jìn)料流速的降低，物料的傳質(zhì)效果勢(shì)必會(huì)降低，而反應(yīng)停留時(shí)間則會(huì)增加。由表2 中第2組實(shí)驗(yàn)可知，當(dāng)流速降低至第1 組實(shí)驗(yàn)的90%時(shí)，停留時(shí)間變化不明顯，但反應(yīng)收率明顯降低。由第3、第4 組實(shí)驗(yàn)可知，當(dāng)流速進(jìn)一步降低，停留時(shí)間的增加彌補(bǔ)了傳質(zhì)效果減弱的負(fù)面影響，反應(yīng)收率上升。

2.2 微通道反應(yīng)器+管道式反應(yīng)器連續(xù)化反應(yīng)研究

微通道反應(yīng)器優(yōu)異的傳質(zhì)傳熱效果是使重氮化可控的關(guān)鍵，在2.1 的研究基礎(chǔ)上借助微通道反應(yīng)器進(jìn)一步對(duì)重氮化水解反應(yīng)條件進(jìn)行篩選，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 微通道反應(yīng)器+管道式反應(yīng)器制備間三氟甲基苯酚反應(yīng)條件篩選

表3 中實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：亞硝酸鈉與間三氟甲基苯胺的摩爾比為1.06，重氮化停留時(shí)間為3 s時(shí)反應(yīng)收率高達(dá)98%。相比于管道式反應(yīng)器，微通道反應(yīng)器連續(xù)化反應(yīng)在保持優(yōu)異產(chǎn)品收率的同時(shí)，降低了亞硝酸鈉的用量，優(yōu)良的傳熱效率使重氮化反應(yīng)溫度下降了10 ℃。由第4、6、7、8 組實(shí)驗(yàn)可知，使用微通道反應(yīng)器大大縮短了重氮化停留時(shí)間。水解后水相經(jīng)濃縮過(guò)濾得到的回收硫酸亦可應(yīng)用于重氮化反應(yīng)，降低了成本。

3 結(jié)論

本研究以間三氟甲基苯胺為底物，經(jīng)成鹽、重氮化、水解等工藝連續(xù)化制備間三氟甲基苯酚。其中，微通道反應(yīng)和管式反應(yīng)的組合工藝條件更佳，具有較高的收率，HPLC 外標(biāo)法計(jì)算的收率可達(dá)98%。