陳 英，露 娜，德 欽，鄭 靜

原發(fā)性肝癌是常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，與病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉素等密切相關[1]。由于肝癌早期癥狀不明顯，70%～80%的患者就診時已至中晚期，無法接受肝癌切除術治療[2]。介入治療、高強度聚焦超聲等成為治療中晚期肝癌的主要方式。高強度聚焦超聲的原理是將體外低能量的超聲波聚焦于靶區(qū)某一焦點，使焦點的腫瘤細胞凝固性壞死，由點及面消融整個腫瘤病灶[3]。微泡造影劑常用來輔助超聲診斷，提高造影靈敏度。有研究證實，應用微泡造影劑結合高強度聚焦超聲治療婦科腫瘤可提高腫瘤消融率，增加臨床獲益[4]。另外，臨床發(fā)現(xiàn)肝癌患者常伴有不同程度的甲狀腺激素變化，如游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、反三碘甲狀腺原氨酸(rT3)等[5]，導致機體內分泌紊亂，在一定程度上影響患者康復。血管內皮生長因子(VEGF)與腫瘤血管形成密切相關，與肝癌預后也有一定關聯(lián)[6]。本研究探討化療栓塞術聯(lián)合微泡造影劑結合高強度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌患者血清FT3、rT3、VEGF水平變化及意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年6月我院收治的原發(fā)性肝癌64例為研究對象。①納入標準：符合原發(fā)性肝癌的診斷標準[7]，均為肝細胞癌；臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期，無手術適應證或不耐受肝癌手術者；患者自愿接受高強度聚焦超聲治療。②排除標準：合并大量腹水，超過1000 ml者；合并心、肺、腦、腎、內分泌、免疫系統(tǒng)疾病者；微泡造影劑過敏者；有高強度聚焦超聲禁忌證，如心律失常、凝血功能障礙、臟器功能衰竭等。根據患者治療意愿非隨機化分組，30例接受高強度聚焦超聲治療設為對照組，34例接受微泡造影劑結合高強度聚焦超聲治療設為觀察組。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。選取同期30例體檢健康者為健康組，排除肝臟、惡性腫瘤、甲狀腺在內的任何疾病。

1.2方法 觀察組與對照組均給予化療栓塞術治療，經股動脈插管至肝動脈后注入罌粟乙碘油注射液5～10 ml和注射用鹽酸表柔比星20～50 mg。同時給予一般治療，包括保肝藥物、對癥治療、營養(yǎng)支持及積極鎮(zhèn)痛。在化療栓塞術治療后1周對照組接受高強度聚焦超聲治療，觀察組接受微泡造影劑結合高強度聚焦超聲治療。應用HIFUNIT9000高強度聚焦超聲腫瘤治療儀，治療功率起始200 W，若在治療過程中未出現(xiàn)灰度變化，功率逐漸提高至300 W，最大不超過400 W。超聲頻率為3.5～5.0 MHz，焦距區(qū)域大小為3 mm×8 mm，掃描時以點掃描為主，由點到線、由線到面、由面到體，當病灶整體被灰度覆蓋即可結束治療。超聲脈沖時間為100～200 ms，超聲脈沖間隔時間為200～400 ms。觀察組在高強度聚焦超聲治療前30～60 min靜脈注射微泡造影劑六氟化硫(Sonovue SF6，意大利BRACCO公司)25 mg加入0.9%氯化鈉注射液5 ml震蕩混勻，使凍干粉末完全溶解，再取2 ml微泡懸濁液+18 ml 0.9%氯化鈉注射液經股動脈插管注入肝動脈，后續(xù)高強度聚焦超聲治療同上。所有患者治療2個療程，每個療程間隔6～8周，然后根據效果酌情增加治療次數。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效[8]：療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展，總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.3.2血清FT3、rT3、VEGF檢測：患者于治療前后分別采集靜脈血，離心分離血清。血清FT3、rT3以化學發(fā)光法測定,血清VEGF以酶聯(lián)免疫吸附試驗測定。

1.3.3并發(fā)癥：觀察治療過程中并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3.4隨訪情況：所有患者治療后隨訪1～2年，每3個月通知患者來院復查1次，每個月電話隨訪1次，記錄患者生存期。

2 結果

2.1臨床療效比較 觀察組完全緩解16例，部分緩解14例，穩(wěn)定4例，總有效率為88.24%；對照組完全緩解10例，部分緩解14例，穩(wěn)定5例，進展1例，總有效率為80.00%。觀察組與對照組治療總有效率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2肝癌組治療前與健康組血清FT3、rT3、VEGF水平比較 肝癌組治療前血清FT3水平低于健康組，血清rT3、VEGF水平高于健康組(P<0.01)。見表1。

表1 原發(fā)性肝癌治療前和體檢健康者

2.3觀察組與對照組治療前后血清FT3、rT3、VEGF水平比較 與治療前比較，觀察組與對照組治療后血清FT3水平明顯升高，血清rT3、VEGF水平明顯降低(P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療原發(fā)性肝癌兩組治療前后血清FT3、rT3、VEGF水平比較

2.4并發(fā)癥比較 治療后，觀察組發(fā)生皮膚輕度灼傷和軟組織水腫13例(38.24%)，肝區(qū)疼痛5例(14.71%)，發(fā)熱及反應性胸腔積液各1例(2.94%)；對照組發(fā)生皮膚輕度灼傷和軟組織水腫10例(33.33%)，肝區(qū)疼痛6例(20.00%)，發(fā)熱2例(6.67%)，反應性胸腔積液1例(3.33%)。兩組均未發(fā)生腹腔出血、肝破裂、肝衰竭、腹腔臟器損傷等嚴重并發(fā)癥。兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.5預后生存分析 治療后均隨訪1～2年，截止時間為2020年5月，觀察組中位生存期為11.5(7.2～20.6)個月，死亡22例，存活12例；對照組中位生存期為8.1(5.5～19.7)個月，死亡24例，存活6例。兩組累積生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 不同方法治療原發(fā)性肝癌兩組的累積生存曲線

3 討論

高強度聚焦超聲是一種治療良性或惡性實體腫瘤的非創(chuàng)傷性局部療法，利用超聲準確定位病灶，將低能量的超聲波匯聚至腫瘤某焦點，超聲波在高聚焦下具有較高的熱效應，導致腫瘤細胞凝固性壞死，從而達到治療腫瘤的目的[9]。研究表明，高強度聚焦超聲治療肝癌效果顯著，腫瘤消融有效率達90%以上，治療后甲胎蛋白水平明顯下降，對于鄰近肝門靜脈大血管、膽囊、肝膽管等困難部位的肝癌結節(jié)也有滿意效果[10]。隨著新型微泡造影劑的研發(fā)，微泡造影劑結合高強度聚焦超聲在臨床上的應用得到推廣，張璐等[11]研究顯示，在高強度聚焦超聲中使用微泡造影劑可起到增效作用，能精準、高效的消融腫瘤，還有利于降低超聲輻射劑量、縮短超聲治療時間、減少皮膚灼傷、水腫、疼痛等不良反應。本研究結果顯示，觀察組、對照組治療總有效率分別為88.24%和80.00%，觀察組中位生存期11.5個月略長于對照組的8.1個月，提示微泡造影劑結合高強度聚焦超聲可提高臨床療效，延長生存期，增加臨床獲益。黃利輝[12]研究也顯示，微泡造影劑結合高強度聚焦超聲有效性高，安全性好。本研究使用的Sonovue SF6微泡造影劑直徑僅為2.5 μm，含有氣泡的液體可以增強超聲波的強散射，增強超聲血流信號靈敏度，提高超聲圖像的清晰度和分辨率，對微小病灶的超聲定位更加精準，從而提高了腫瘤的消融率，這或許是微泡造影劑增加高強度聚焦超聲治療效果的主要原因。

在臨床上，肝臟疾病患者常伴隨甲狀腺激素水平變化。rT3在病毒性肝炎、肝硬化患者中顯著升高，有研究顯示，rT3可預測肝硬化患者預后，rT3高水平表示肝功能差、預后不佳，T3/rT3比值越低表示肝功能損傷越嚴重[13]。肝癌患者甲狀腺激素變化的可能機制為：①肝臟是制造甲狀腺激素結合蛋白的重要器官，甲狀腺素(T4)脫碘需要5-脫碘酶輔助，而肝癌抑制了5-脫碘酶活性，干擾了下丘腦-垂體-甲狀腺軸分泌系統(tǒng)，影響了T4在肝臟、腎臟、垂體等組織中經5-脫碘酶脫碘，從而導致T3形成減少，rT3增多；②胸腺、骨髓等免疫器官及淋巴細胞存在甲狀腺激素受體，甲狀腺激素能調控機體免疫功能，機體免疫力與甲狀腺激素相互影響。肝癌患者大多由病毒性肝炎發(fā)展而來，而病毒性肝炎會影響機體免疫功能，負反饋調節(jié)作用下血清FT3、FT4水平下降。本研究結果顯示，原發(fā)性肝癌患者治療前的血清FT3水平低于健康組，血清rT3水平高于健康組；治療后的血清FT3水平明顯升高，血清rT3水平明顯降低。高強度聚焦超聲治療后，大部分肝癌患者達到完全或部分緩解，患者的甲狀腺激素水平趨于正常。

肝癌的發(fā)生發(fā)展離不開腫瘤血管生成，VEGF是促進血管生成的重要因子，通過VEGF-1和VEGF-2特異性受體，激活血管內皮細胞，生成大量腫瘤微血管，為腫瘤細胞增殖提供更多的血液及營養(yǎng)，從而實現(xiàn)腫瘤生長。也有研究報道，VEGF高表達肝癌患者的預后較差，也容易發(fā)生腫瘤復發(fā)與轉移[14]。本研究顯示，原發(fā)性肝癌患者治療前的血清VEGF水平高于健康組，治療后的血清VEGF水平明顯降低。這說明高強度聚焦超聲治療后，大部分原發(fā)性肝癌患者達到完全或部分緩解，腫瘤血管生成被抑制，血清VEGF水平下降趨于正常。

綜上所述，化療栓塞術聯(lián)合微泡造影劑結合高強度聚焦超聲治療原發(fā)性肝癌可提高臨床療效，延長生存期。血清FT3、rT3、VEGF水平變化與肝癌患者預后相關，可以作為肝癌治療效果評價的輔助參考指標。