劉芳芳　燕平　王平　張耀　武麗萍　李娟　張贊　郭曉峰　陶功定　李俊蓮

【摘 要】目的：探討脾虛濕阻型單純性肥胖大鼠模型宏觀證候、血生化指標(biāo)及細(xì)胞免疫功能的實(shí)驗(yàn)研究。方法：選取SD大鼠40只隨機(jī)分為對(duì)照組（10只）、模型組（30只）。脾虛濕阻型單純性肥胖大鼠模型制作采用高脂飼料喂養(yǎng)進(jìn)行。于造模前后觀察并記錄各組大鼠的體質(zhì)量、皮毛光澤度、精神活動(dòng)及大便性狀并進(jìn)行宏觀癥候評(píng)分。大鼠體重超過(guò)對(duì)照組平均體重的20%者檢測(cè)大鼠血清生化四項(xiàng)，脾組織細(xì)胞免疫功能。結(jié)果：脾虛濕阻型單純性肥胖大鼠體質(zhì)量顯著升高（P<0.01）， 脾虛濕阻型單純性肥胖大鼠精神狀態(tài)、活動(dòng)、皮膚毛色、體質(zhì)量等宏觀證候較對(duì)照組有明顯的變化，脾細(xì)胞的免疫功能在整個(gè)淋巴細(xì)胞中， CD3⁺與CD4⁺所占的比率為（27.00±1.72）%較對(duì)照組（31.66±0.83）%顯著降低（P<0.01）;CD3⁺與CD8⁺所占的比率為（31.27±1.65）%較對(duì)照組（20.79±1.96）%顯著升高（P<0.01）。結(jié)論：脾虛濕阻型單純性肥胖大鼠精神狀態(tài)、活動(dòng)、皮膚毛色、體質(zhì)量、免疫指標(biāo)均有明顯的變化，而血清生化指標(biāo)無(wú)顯著變化。

【關(guān)鍵詞】脾虛濕阻;單純性肥胖;細(xì)胞免疫

【中圖分類號(hào)】R285.5【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A? 【文章編號(hào)】1007-8517（2022）07-0037-05

基金項(xiàng)目：山西省自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目（No.201801D221435）;山西省高等學(xué)校創(chuàng)新項(xiàng)目（No.2019L0719）;山西中醫(yī)藥大學(xué)科技創(chuàng)新項(xiàng)目（No.2019PY035）。

作者簡(jiǎn)介：劉芳芳（1984-），女，漢族，博士，副教授，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)基礎(chǔ)理論、中醫(yī)診斷學(xué)。E-mail：liusalyn@163.com

通信作者：李俊蓮（1963-），女，漢族，博士，教授，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)臨床基礎(chǔ)。E-mail：lijunlian0909@163.com

Spleen Virtual Wet Resistance Type Simple Obesity Rat Model Macro Syndrome，Research on Blood Biogenics and Cellular Immune Function

LIU Fangfang1 YAN Ping1 WANG Ping1 ZHANG Yao1 WU Liping2

LI Juan1 ZHANG Zan1 GUO Xiaofeng1 TAO Gongding1 LI Junlian^1*

1.Shanxi University of Traditional Chinese Medicine， Taiyuan 030619，China;

2.Shanxi Provincial Hospital， Taiyuan 030001，China

Abstract：Objective To explore the experimental study of macro-symptoms， blood biochemical indicators and cellular immune function of spleen virtual wet-resisting simple obese rat models. Methods 40 SD rats were randomly divided into control group （10） and model group （30）. The model production of spleen virtual wet resistance simple obesity rat was carried out using high-fat feed feed. The mass， fur gloss， mental activity and stool characteristics of each group of rats were observed and recorded before and after molding， and macro-symptom scores were performed. Rats who weighed more than 20% of the control group's average weight tested four items of serum biochemistry in rats， and the immune function of spleen tissue cells. Results The body mass of spleen virtual wet resistance simple obese rats increased significantly （P<0.01）， spleen virtual wet resistance simple obese rat mental state， activity， skin hair color， body mass and other macro-symptoms than the control group had significant changes， the immune function of spleen cells： in the whole lymphocyte， The ratio of CD3⁺to CD4⁺was （27.00±1.72） per cent significantly lower than that of the control group （31.66 ±0.83） per cent（P<0.01） and CD3⁺CD8⁺（31.27 ± 1.65） per cent was significantly higher than the control group's （20.79 ±1.960） per cent， and the（P<0.01）. Conclusion There were obvious changes in mental state， activity， skin hair color， body mass and immune index in spleen virtual wet resistance simple obese rats， while there was no significant change in serum biochemical index.3A0B8894-9639-4E9B-B6A3-7AAD05FEE087

Key words：Spleen Virtual Wet Resistance; Simple Obesity; Cell Immunity

隨著人們生活方式的改變，肥胖成為了全球日益嚴(yán)重的問(wèn)題。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)2015年全球成人已有23億達(dá)到超重，7億人口達(dá)到了肥胖標(biāo)準(zhǔn)^[1]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肥胖形成的原因主要與過(guò)食肥甘厚味，內(nèi)傷脾胃，濕從內(nèi)生有關(guān)?！端貑?wèn)·奇病論》曰：“必?cái)?shù)食甘美而肥也?！薄端貑?wèn)·通評(píng)虛實(shí)論》指出：“肥貴人，則膏粱之疾也?！眴渭冃苑逝职Y是現(xiàn)代社會(huì)中最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)障礙性疾病，對(duì)于單純性肥胖的中醫(yī)證型可分為脾虛濕阻型、肝郁氣滯型、陰虛內(nèi)熱型等多種^[2]。目前臨床最為常見(jiàn)的是脾虛濕阻型單純性肥胖。本研究采用高脂飼料造成大鼠單純性肥胖模型，通過(guò)觀察記錄單純性肥胖大鼠一般情況、血清血脂、免疫指數(shù)的變化，探討脾虛型單純性肥胖模型大鼠體質(zhì)量、宏觀癥候、血清生化指標(biāo)、免疫指數(shù)等的影響。為建立脾虛濕阻型單純性肥胖模型提供參考。

1 材料

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 種類：雄性Spargue-Dawley（SD），成年健康大鼠40只，SPF級(jí)，體質(zhì)量（200±20）g。來(lái)源：中國(guó)維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)SCXK（京）2016-0006。

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器 流式細(xì)胞儀，美國(guó)BD公司。血生化分析儀BECKMAN COULTER AU5800;電子天平：奧豪斯儀器（常州）有限公司;低速離心機(jī)：鹽城市安信實(shí)驗(yàn)儀器有限公司。

1.3 藥物及試劑 含60% kcal%脂肪的高脂飼料。蛋白質(zhì)：26.2 gm%;20 kcal%碳水化合物：26.3 gm%;脂肪：34.9 gm%。 40 kcal%型號(hào)：D12492蛋白質(zhì)，購(gòu)于中國(guó)維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司。高密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑盒 （蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許2001-0367）;低密度脂蛋白膽固醇測(cè)定試劑盒（蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許2001-0367）;甘油三酯測(cè)定試劑盒（GPO-POD法）（蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許2001-0367）;總膽固醇測(cè)定試劑盒（酶法）（蘇食藥監(jiān)械生產(chǎn)許2001-0367）;FITC偶聯(lián)抗大鼠的抗原CD3⁺抗體購(gòu)于比歐聯(lián)科供應(yīng)鏈管理（北京）有限公司，貨號(hào)：8051814;APC偶聯(lián)抗大鼠的抗原CD4⁺抗體購(gòu)于比歐聯(lián)科供應(yīng)鏈管理（北京）有限公司，貨號(hào)：8108554;PE偶聯(lián)抗大鼠的抗原CD8⁺抗體購(gòu)于比歐聯(lián)科供應(yīng)鏈管理（北京）有限公司，貨號(hào)：8116845。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的制作 單純性肥胖模型制作文獻(xiàn)^[3]，雄性SD大鼠40只，重量為（200±20）g，4～6周齡，每籠5只。適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后，隨機(jī)分為對(duì)照組10只（普通飼料喂養(yǎng)）與單純性肥胖模型組30只（高脂飼料喂養(yǎng)）。高脂飼料喂養(yǎng)8周后，大鼠體重超過(guò)普通飼料喂養(yǎng)大鼠體重 20%作為實(shí)驗(yàn)性營(yíng)養(yǎng)肥胖大鼠，設(shè)為單純性肥胖大鼠組。

2.2 觀察項(xiàng)目 于造模前、后每日上午9：00定時(shí)稱量大鼠的體質(zhì)量、進(jìn)食量、飲水量，并記錄。每日觀察記錄每組大鼠的精神狀況、活動(dòng)情況、毛色光澤度、皮膚黏膜及排泄物性狀，對(duì)宏觀癥候評(píng)定計(jì)分。

將鑒定為造模成功的大鼠腹主動(dòng)脈取血，裝入離心管中，離心機(jī)離心，取上清液，倒入尖管內(nèi)。血清、血脂四項(xiàng)生化分析。取脾組織，脾組織流式細(xì)胞檢測(cè)。

2.3 兩組大鼠免疫指標(biāo)（脾細(xì)胞CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺含量） 操作步驟：①取兩組大鼠脾臟，每組大鼠脾臟分別放置在5 mL無(wú)菌小燒杯中，先用無(wú)菌的玻璃注射器內(nèi)塞輕輕研磨脾組織，研磨至脾組織成糊狀，加入適量無(wú)菌PBS液后，用無(wú)菌吸管反復(fù)進(jìn)行吹打至均勻，使用漏斗將脾細(xì)胞混懸液在200目篩網(wǎng)中過(guò)濾后，進(jìn)入10 mL無(wú)菌離心管中，將離心管平衡放入離心機(jī)中以1000 r/min，離心5 min;②倒掉上清液，分別加入CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺抗體各10 μL混合液，4 ℃避光孵育20 min，行表面染色; ③配制工作液Ⅰ（洗滌液）：20次test[5X Perm/wash Buffer∶雙蒸水=1∶4]使用前先搖晃原液;④在兩組大鼠脾細(xì)胞1 mL混懸液中，分別加入2 mL工作液Ⅰ，1000 r/min，離心5 min;⑤配制工作液Ⅱ（破膜劑）：20次test[4X Fix/perm∶TF Diluent Buffer=1∶3]使用前請(qǐng)搖晃原液;⑥倒掉上清液，觀察細(xì)胞裂解程度，如有離心管內(nèi)有絮狀物，則分別加入1 mL工作液Ⅱ混勻，4 ℃下避光孵育5 min;⑦分別加洗滌液1 mL，搖勻，1000 r/min，離心5 min，重復(fù)1次;⑧分別加入2 mL PBS洗滌液，震蕩混勻，1000 r/min，離心5 min，重復(fù)1次。加入200 ulPBS洗滌液;⑨分別加入2 mL流式染色緩沖液重懸細(xì)胞。將兩組細(xì)胞上流式細(xì)胞儀進(jìn)行檢測(cè)，CELLQuest下獲取信號(hào)并分析。

2.4 統(tǒng)計(jì)分析 大鼠體質(zhì)量、血清血生化分析、脾細(xì)胞免疫所得數(shù)據(jù)資料均以均數(shù)加減標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件單因數(shù)方差分析（One-Way-ANOVA），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 實(shí)驗(yàn)大鼠實(shí)驗(yàn)前體質(zhì)量的比較 本實(shí)驗(yàn)大鼠隨機(jī)分為對(duì)照組10只、單純性肥胖模型組30只，兩組間動(dòng)物實(shí)驗(yàn)前（適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d后）體質(zhì)量的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表1。

3.2 實(shí)驗(yàn)大鼠體質(zhì)量的變化 造模前，兩組間實(shí)驗(yàn)大鼠體質(zhì)量的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 單純性肥胖模型造模2周后單純性肥胖模型組大鼠體質(zhì)量（351.77±20.56）較對(duì)照組（396.49±23.96）顯著升高（P<0.01）。單純性肥胖模型造模7周后單純性肥胖模型組大鼠體質(zhì)量（539.22±40.15）較對(duì)照組（593.11±55.52）顯著升高（P<0.01）。單純性肥胖模型造模8周后單純性肥胖模型組大鼠體質(zhì)量（606.85±54.06）較對(duì)照組（538.39±37.67）顯著升高（P<0.01）。見(jiàn)表2。3A0B8894-9639-4E9B-B6A3-7AAD05FEE087

3.3 大鼠宏觀證候表現(xiàn) 實(shí)驗(yàn)前，各組大鼠精神狀態(tài)良好、活潑好動(dòng)、皮毛光澤度好、皮膚黏膜紅潤(rùn)、球形糞便干稀適中，逃避、反抗、咬人正常。

單純性肥胖模型組大鼠造模2周后個(gè)別大鼠出現(xiàn)抹嘴，瘙癢。3周后出現(xiàn)飲水量減少，鼠尾脫皮掉毛，多數(shù)大鼠出現(xiàn)抹嘴，瘙癢。4周后個(gè)別抹嘴，坐姿有變化，挺肚子坐;個(gè)別鼠尾脫皮;逐漸出現(xiàn)糞便軟、不成形，個(gè)別大鼠糞便甚至稀溏。在造模過(guò)程中，大鼠逐漸出現(xiàn)精神萎靡不振，扎堆，嗜睡，反應(yīng)遲鈍，行動(dòng)遲緩，毛色枯槁， 抓取時(shí)叫聲比較溫柔，情緒平穩(wěn)，尾皮鱗屑狀脫落，舌淡胖。逃避、反抗表現(xiàn)不靈敏，行動(dòng)較遲緩。

3.4 實(shí)驗(yàn)大鼠血清血脂四項(xiàng)生化分析 脾虛濕阻型單純性肥胖模型組大鼠血清血脂四項(xiàng)生化分析較對(duì)照組無(wú)顯著變化（P>0.05）。見(jiàn)表3。

3.5 實(shí)驗(yàn)大鼠脾組織流式細(xì)胞術(shù)分析 單純性肥胖模型組大鼠脾組織流式細(xì)胞術(shù)分析，所有淋巴細(xì)胞中CD3⁺、CD4⁺所占比率（20.79±1.96）較對(duì)照組（31.66±0.83）顯著降低（P<0.01）。所有淋巴細(xì)胞中CD3⁺、CD8⁺所占比率（31.27±1.65）較對(duì)照組（27.00±1.72）顯著升高（P<0.01）。見(jiàn)表4、如圖1所示。

4 討論

本課題通過(guò)建立與人類高脂飲食結(jié)構(gòu)相類似、肥胖相關(guān)指標(biāo)明確的營(yíng)養(yǎng)性肥胖大鼠模型，以傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論為依據(jù)，符合單純性肥胖病脾失健運(yùn)，痰濕內(nèi)停的病機(jī)。脾為后天之本，其氣主升，喜燥惡濕，脾主運(yùn)化，主肌肉四肢，為氣血生化之源，是生命的動(dòng)力源頭。當(dāng)脾臟功能正常時(shí)，可以將機(jī)體攝入的飲食水谷轉(zhuǎn)化為精微物質(zhì)，將其吸收并傳輸布散到全身，以維持人體正常的生理活動(dòng)。脂肪的攝入過(guò)量，導(dǎo)致脾失健運(yùn)，脾受濕困故出現(xiàn)大鼠進(jìn)食量減少，體重減輕，喜蜷臥扎堆。脾氣虛弱，“升清”功能減弱，不能將水谷精微物質(zhì)上輸于肺及頭目，則表現(xiàn)為精神萎靡，倦怠嗜臥。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為機(jī)體各功能的正常運(yùn)行及人體的適應(yīng)能力、防御能力和康復(fù)能力主要有賴于人體正氣的旺盛。中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·刺法論》曰：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！奔凑龤獬涫?，機(jī)體足以抵抗邪氣，不易發(fā)生疾病;反之“邪之所湊，其氣必虛”，當(dāng)正氣不足，邪氣趁虛而入，往往會(huì)引起機(jī)體陰陽(yáng)失調(diào)，從而產(chǎn)生疾病。當(dāng)機(jī)體免疫功能下降時(shí)，會(huì)出現(xiàn)亞健康狀態(tài)，如濕邪停滯體內(nèi)導(dǎo)致單純性肥胖的發(fā)病。濕邪阻滯氣機(jī)，會(huì)出現(xiàn)倦怠乏力，機(jī)體的活動(dòng)度、靈活度下降。正氣存內(nèi)可預(yù)防濕、痰等有形實(shí)邪的產(chǎn)生，上述正氣之效力與人體免疫系統(tǒng)有異曲同工之處。任何疾病的發(fā)生，都必然是臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血功能的失調(diào)，病程久延，還會(huì)導(dǎo)致臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血的損傷，即正氣虧虛;免疫功能是正氣的重要方面，即抗病能力，當(dāng)人體免疫功能受損時(shí)，容易受到邪氣的侵襲而致病。

細(xì)胞免疫是機(jī)體抗外界免疫的主要手段，細(xì)胞免疫中T淋巴細(xì)胞在機(jī)體抗腫瘤免疫中起調(diào)控及免疫監(jiān)視作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞最近幾年來(lái)研究比較多，在機(jī)體內(nèi)起到免疫調(diào)節(jié)作用的T細(xì)胞亞群，對(duì)人體機(jī)體的免疫平衡狀態(tài)的維持起了重要作用，其數(shù)量或功能的異常往往與多種自身免疫病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。目前認(rèn)為T(mén)regs主要有CD4⁺Treg和CD8⁺Treg等亞群，CD4⁺Treg細(xì)胞，在維持機(jī)體自身耐受和調(diào)控免疫應(yīng)答水平中起重要作用^[4-6]。CD4⁺Th1細(xì)胞也可分泌白細(xì)胞介素2 （Interleukin 2， IL-2）和γ干擾素 （Interferon γ， IFN-γ），參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，輔助細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞分化，介導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答^[7]。CD8⁺T淋巴細(xì)胞又稱為細(xì)胞毒細(xì)胞，起免疫抑制作用，可以殺傷受感染的細(xì)胞，包括被HIV等病毒感染的CD4⁺T淋巴細(xì)胞^[8-9]。正常狀態(tài)下，人體中 CD4⁺/CD8⁺的比值保持平衡，免疫功能相對(duì)比較穩(wěn)定^[10]。對(duì)照組的脾細(xì)胞的免疫功能：在整個(gè)淋巴細(xì)胞中，CD3⁺與CD4⁺所占的比率為（31.66±0.83）%，CD3⁺與CD8⁺所占的比率為（20.79±1.96）%，單純性肥胖模型組脾細(xì)胞的免疫功能：CD3⁺與CD4⁺所占的比率為（27.00±1.72）%，CD3⁺與CD8⁺所占的比率為31.35%。單純性肥胖模型組脾細(xì)胞的免疫功能： CD3⁺與CD4⁺所占的比率為27.27%，CD3⁺與CD8⁺所占的比率為（31.27±1.65）%。單純性肥胖模型組CD3⁺與CD4⁺在整個(gè)淋巴細(xì)胞中所占的比率降低，CD3⁺與CD8⁺在整個(gè)淋巴細(xì)胞中所占的比率增高，由此提示單純性肥胖模型的大鼠的免疫功能受到很大影響。

研究結(jié)果顯示，造模前各組大鼠體質(zhì)量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純性肥胖模型組造模后，大鼠體質(zhì)量明顯增加20%以上，與對(duì)照組比較有顯著差異。脾虛濕阻型單純性肥胖大鼠的一般情況包括體質(zhì)量、精神狀態(tài)、飲水量、活動(dòng)狀態(tài)、排泄物性狀等都較對(duì)照組有明顯改變。說(shuō)明飲食自倍，腸胃乃傷。尤其是脾主運(yùn)化水谷功能的失常。然而與對(duì)照組相比，單純性肥胖模型組血清血脂四項(xiàng)生化分析（包括總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白）沒(méi)有顯著變化（P>0.05）。說(shuō)明在體重增加后，短時(shí)間內(nèi)血清血脂不會(huì)發(fā)生顯著變化。這也是臨床單純性肥胖病人血清生化指標(biāo)檢測(cè)正常的原因，此時(shí)已是亞健康狀態(tài)，但血清生化指標(biāo)尚未有大的變化的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。但造模成功后，免疫指標(biāo)發(fā)生了顯著變化，單純性肥胖機(jī)體抵抗力明顯下降，說(shuō)明免疫指標(biāo)較血清生化指標(biāo)更早提示機(jī)體病理狀態(tài)。3A0B8894-9639-4E9B-B6A3-7AAD05FEE087

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（收稿日期：2021-08-12 編輯：陶希睿）3A0B8894-9639-4E9B-B6A3-7AAD05FEE087