張 芹 向 紅

特發(fā)性矮小癥(Idiopathic short stature,ISS)指排除宮內(nèi)發(fā)育遲緩、生長激素缺乏、甲狀腺功能減退、Turner等臨床常見病因后，在相似環(huán)境下，身高低于正常同齡、同性別、同種族兒童身高均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差[1, 2]，是臨床最常見的矮小類型，占總患病人數(shù)的60%～80%[3]。臨床以兒童身高發(fā)育落后為主，伴隨成年后終身高低于遺傳身高，社會適應(yīng)能力下降，嚴(yán)重時(shí)影響兒童心理健康發(fā)展，對社會及家庭造成不良影響[4]。目前，ISS治療以重組人生長激素(Recombinant human growth hormone,rhGH)為主，但部分患者對生長激素不敏感，臨床療效欠佳，治療ISS需另辟蹊徑。

近年來，中醫(yī)藥逐漸運(yùn)用于ISS治療。一切生長發(fā)育遲緩的患兒，皆源于先天稟賦不足，后天調(diào)養(yǎng)失宜[5]，治宜扶正補(bǔ)虛，以溫腎填精[6]為主，佐以扶脾助運(yùn)[7]。此病尚無規(guī)范化的中醫(yī)診療體系，治療方案多樣，效果僅限個(gè)家之言，目前健脾益腎法干預(yù)治療ISS Meta分析尚無文獻(xiàn)闡述。基于此，本研究擬通過Meta分析量化健脾益腎法對ISS兒童的臨床療效，為臨床診療思路提供科學(xué)的數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索以“中醫(yī)”或“中西醫(yī)”搭配“矮小癥”或“特發(fā)性矮小癥”，檢索CNKI、萬方、VIP、CBM中文數(shù)據(jù)庫，以“Chinese Medicine”“Idiopathic short stature”“dwarfism”為主題詞檢索相關(guān)自由詞，以主題詞搭配自由詞的檢索方式，檢索MEDLINE、The Cochrane Library、EMBASE、PubMed等數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2021年3月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)RCT。

1.2.2 研究對象符合ISS西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]及脾腎兩虛[9]中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的兒童，年齡≤18歲，性別、種族、地區(qū)不限。

1.2.3 干預(yù)及對照措施治療組采用健脾益腎湯藥口服(研究所用方藥組成中，健脾益腎藥物不少于全部方劑藥味種數(shù)的50%，具體以《中華人民共和國藥典·一部》[10]為參考，劑型、劑量不限)，對照組采用常規(guī)西醫(yī)干預(yù)治療措施(如rhGH、補(bǔ)充鈣和維D、生活方式干預(yù)等，或多種方式結(jié)合)，2組可同時(shí)結(jié)合同一種藥物或干預(yù)療法。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo)選取身高變化量、IGF-1水平為療效評估的主要結(jié)局指標(biāo)，IGFBP-3水平、骨齡變化量、體質(zhì)量、年生長速率為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)同一份研究數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表；動(dòng)物研究；非RCT研究；樣本量小于40，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整。

1.4 方法本次Meta分析的過程嚴(yán)格遵循事先設(shè)計(jì)好的實(shí)驗(yàn)方案，該方案已經(jīng)成功注冊PROSPERO系統(tǒng)(注冊號：CRD42021231571)。

1.4.1 文獻(xiàn)篩選通過閱讀題目及摘要剔除無關(guān)及重復(fù)文獻(xiàn)，剔除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、非RCT類文獻(xiàn)；詳細(xì)閱讀全文，剔除數(shù)據(jù)缺失、研究類型與方法不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.4.2 數(shù)據(jù)提取閱讀全文，提取作者、年份、樣本量、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法、干預(yù)措施、療效指標(biāo)、不良反應(yīng)、療程等，錄入Excel 2019表格。

1.4.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估嚴(yán)格參照參考Cochrane隨機(jī)對照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估表，對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量等級進(jìn)行評估(隨機(jī)方法的產(chǎn)生、分配方案的隱藏、盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇報(bào)告、其他偏倚)。

1.4.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究利用RevMan 5.3、Stata 16.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)局指標(biāo)為數(shù)值型資料，以SMD或MD為效應(yīng)指標(biāo)，結(jié)局指標(biāo)為二分類資料，以O(shè)R為效應(yīng)指標(biāo)，合并效應(yīng)量的可信區(qū)間為95%CI。當(dāng)數(shù)據(jù)結(jié)果P≥0.1，I2≤50%為同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并對異質(zhì)性來源及敏感性、發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索通過檢索策略，初篩得到中文文獻(xiàn)787篇，英文文獻(xiàn)0篇。篩除重復(fù)文獻(xiàn)325篇后，參照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)7篇。見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征本研究共納入7個(gè)RCT[11-17]研究，ISS兒童總計(jì)416例，其中治療組207例，對照組209例，各項(xiàng)研究干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估7篇文獻(xiàn)中，5項(xiàng)[12-15, 17]研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法，2項(xiàng)[11, 16]研究未明確隨機(jī)方法，分配方案隱藏、盲法方面，7篇文獻(xiàn)均未提及，所有文獻(xiàn)均完整報(bào)道結(jié)局指標(biāo)，研究結(jié)果數(shù)據(jù)完整。見表2、圖2。

表2 納入文獻(xiàn)方法學(xué)特點(diǎn)

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 IGF-1水平7項(xiàng)研究報(bào)告了干預(yù)前后IGF-1水平的變化。綜合7篇文獻(xiàn)采取測量方法及指標(biāo)有差異，故選擇SMD為合并效應(yīng)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。統(tǒng)計(jì)分析示SMD=2.45，95%CI(1.21，3.68)，Z=3.89，P<0.001，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=96%，P<0.0001，異質(zhì)性過大。由于各研究干預(yù)措施不同，可能對研究結(jié)論產(chǎn)生影響，遂進(jìn)行亞組分析。健脾益腎法+rhGH組SMD=4.36，95%CI(3.74，4.97)，Z=13.88，P<0.00001，I2=15%,P=0.31；健脾益腎法+常規(guī)干預(yù)組SMD=1.89，95%CI(1.48，2.30)，Z=8.94，P<0.00001，I2=0%,P=0.97，異質(zhì)性良好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，健脾益腎法改善ISS兒童體內(nèi)IGF-1水平療效確切，健脾益腎與rhGH或常規(guī)干預(yù)聯(lián)用療效更佳。見圖3。

圖3 健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童體內(nèi)IGF-1水平的亞組分析森林圖

2.4.2 身高變化量分析5篇文獻(xiàn)報(bào)告了干預(yù)前后的身高變化量，以MD為合并效應(yīng)量，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計(jì)分析示MD=1.64，95%CI(0.66，2.62)，Z=3.28，P=0.001，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=97%，P<0.00001，異質(zhì)性過大，遂采用逐一剔除文獻(xiàn)法進(jìn)行敏感性分析，剔除編號為Jiang 2020[13]的文獻(xiàn)后，異質(zhì)性I2=45%，P=0.14，合并效應(yīng)量MD=1.88，95%CI(1.50，2.26)，Z=9.69，P<0.00001，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對剔除文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性來源分析，其療程為6個(gè)月，余下文獻(xiàn)均為12個(gè)月，提示療程為異質(zhì)性來源，考慮療程過短中藥作用時(shí)間不夠，對身高增長作用效果不明顯。結(jié)果示健脾益腎法改善ISS兒童的身高療效確切。見圖4。

圖4 健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童身高變化量敏感性分析森林圖

2.4.3 IGFBP-3水平納入7項(xiàng)研究[11-17]均報(bào)告了IGFBP-3水平，選擇SMD為合并效應(yīng)量，統(tǒng)計(jì)分析示I2=93%，P<0.00001，異質(zhì)性過大，遂進(jìn)行亞組分析。健脾益腎法+rhGH組合并效應(yīng)量MD=4.36，95%CI(3.74，4.97)，Z=13.88，P<0.00001，I2=15%，P=2.34；健脾益腎法+常規(guī)干預(yù)組合并效應(yīng)量MD=1.89，95%CI(1.48，2.30)，Z=8.94，P<0.00001，I2=0，P=0.97。結(jié)果表明健脾益腎法有助于提高ISS兒童體內(nèi)IGFBP-3含量，且健脾益腎法聯(lián)用rhGH或常規(guī)干預(yù)治療，其療效大于單用rhGH或常規(guī)干預(yù)治療組。見圖5。

圖5 健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童體內(nèi)IGFBP-3含量亞組分析森林圖

2.4.4 年生長速率3篇研究[12,13,15]報(bào)告了年生長速率，其中2篇[13,15]采用對照組予常規(guī)干預(yù)治療，治療組常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上聯(lián)用健脾益腎法，對比分析了健脾益腎法對年生長速率的影響；1篇文獻(xiàn)對照組采用rhGH+綜合干預(yù)，治療組以健脾益腎法+綜合干預(yù)，對比分析了健脾益腎與rhGH對年生長速率的療效，故剔除該篇文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果示，SMD=1.47，95%CI(0.65，2.29)，Z=3.52，P=0.0004，I2=82%，P=0.02，健脾益腎法可以提高ISS兒童的年生長速率。見圖6。

圖6 健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童年生長速率的Meta分析森林圖

2.4.5 體質(zhì)量4篇研究[11,14,16,17]報(bào)告了干預(yù)前后體質(zhì)量變化。合并效應(yīng)量MD=-1.73，95%CI(1.15,2.32)，Z=5.79，P<0.00001，I2=0%，P=0.40，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果提示健脾益腎法干預(yù)治療能促進(jìn)ISS兒童體質(zhì)量增長。見圖7。

圖7 健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童體質(zhì)量的Meta分析森林圖

2.4.6 骨齡變化量6篇研究[11-14, 16,17]報(bào)告了干預(yù)前后骨齡變化量。健脾益腎+rhGH組異質(zhì)性I2=50%，P=0.14，合并效應(yīng)量MD=-1.59，95%CI(1.08,2.09)，Z=6.17，P<0.00001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示健脾益腎法會促進(jìn)ISS兒童的骨齡增長，健脾益腎+rhGH聯(lián)用療效較rhGH單用療效更顯著，見圖8。

圖8 健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童骨齡變化量的Meta分析森林圖

2.4.7 不良反應(yīng)有5項(xiàng)研究[11-13,15,16]對比了健脾益腎法與西醫(yī)常規(guī)療法之間的不良反應(yīng)發(fā)生率，1篇文獻(xiàn)[11]表格數(shù)據(jù)與所得結(jié)論不符，無法獲取原始數(shù)據(jù)，舍去。結(jié)果顯示，3篇文獻(xiàn)[12,15,16]無效，余下1篇[13]文獻(xiàn)中，對照組采用rhGH單純治療，治療組以健脾益腎法+rhGH聯(lián)用治療，提示健脾益腎法+rhGH聯(lián)用安全性更高，可以降低消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率。

2.5 發(fā)表偏倚評估應(yīng)用Stata 16.0對主要結(jié)局指標(biāo)IGF-1水平進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測，漏斗圖示納入7篇文獻(xiàn)偏態(tài)分布，無明顯對稱性，egger檢驗(yàn)P=0.048，納入研究具有潛在發(fā)表偏倚(P=0.048)。

3 討論

中醫(yī)古籍并無關(guān)于矮小癥的記載，現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合其臨床表現(xiàn)，分析其病因多與“五遲”“五軟”“胎怯”“胎弱”等相似，論治多以脾腎為切入點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)健脾補(bǔ)腎，先后天同補(bǔ)[18-20]。腎為先天之本，腎藏精，主骨生髓，若先天稟賦不足，腎精虧損，則化髓無源，骨失充養(yǎng)，小兒生長遲緩，發(fā)為矮小；脾為后天之本，出生后氣血生化皆源于脾，小兒脾本不足，或病久及腎，則筋脈不榮，五臟失養(yǎng)，發(fā)為矮小。

本文納入了7篇健脾益腎法干預(yù)治療特發(fā)性矮小兒童的臨床RCT研究，結(jié)果顯示，健脾益腎法有效改善了ISS兒童的身高增長量，促進(jìn)了年生長速率和骨齡發(fā)育，對體內(nèi)IGF-1、IGFBP-3的合成具有促進(jìn)作用。在身高變化量方面，健脾益腎法+常規(guī)西醫(yī)干預(yù)治療，療效大于單純西醫(yī)治療;在IGF-1、IGFBP-3水平的亞組分析中，健脾益腎法+rhGH干預(yù)提高體內(nèi)IGF-1、IGFBP-3水平的療效最明顯；在年生長速率方面，健脾益腎法+常規(guī)西醫(yī)干預(yù)療法聯(lián)用，療效大于常規(guī)西醫(yī)干預(yù)單純治療，這與丘燕燕[21]研究結(jié)論一致，健脾益腎顆粒+rhGH治療脾腎兩虛型矮小癥患兒，治療組患兒身高增長速度、年生長速率均大于對照組。在骨齡變化量的亞組分析中，健脾益腎法+rhGH聯(lián)用，促進(jìn)骨齡生長的臨床療效更突出；多項(xiàng)研究顯示，與對照組相比，健脾益腎法聯(lián)合干預(yù)治療有助于兒童體質(zhì)量增長。關(guān)于不良反應(yīng)的發(fā)生率，Meta分析結(jié)果顯示，僅有1篇文獻(xiàn)有效，提示健脾益腎法+rhGH聯(lián)用較rhGH單用治療安全性更高，消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更低，但鑒于本研究納入的文獻(xiàn)均以rhGH臨床常見不良反應(yīng)，如皮膚過敏、一過性頭痛、肥胖等為評價(jià)指標(biāo)，無法真實(shí)反應(yīng)健脾益腎法臨床運(yùn)用過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

本研究通過Meta分析，量化了健脾益腎法促進(jìn)兒童體內(nèi)IGF-1、IGFBP-3合成及骨齡發(fā)育的療效大小，對臨床尚未達(dá)到矮小癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，缺乏西醫(yī)重組人生長激素治療指征部分生長遲緩患兒未病先防，利用健脾益腎法提前干預(yù)，降低矮小的發(fā)病率，具有重要的臨床指導(dǎo)意義，體現(xiàn)了上醫(yī)“治未病”理念。例如王妍[22]研究證實(shí)，以健兒生長散治療脾腎兩虛型生長遲緩兒童臨床療效明顯，各年齡段兒童身高、體質(zhì)量均有不同程度增長。對于明確診斷為ISS的兒童，建議早期rhGH+健脾益腎法聯(lián)用干預(yù)治療，可以有效提高體內(nèi)IGF-1水平，更好地促進(jìn)兒童身高增長；部分rhGH治療不敏感型的ISS兒童，臨床缺乏特殊有效治療時(shí)，可以嘗試予健脾益腎中藥干預(yù)改善生長發(fā)育狀況。

本研究存在一定的局限性，ISS中醫(yī)干預(yù)治療是臨床研究的新興領(lǐng)域，關(guān)于健脾益腎法干預(yù)治療ISS兒童的臨床數(shù)據(jù)較少，樣本量受限，納入文獻(xiàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，文獻(xiàn)質(zhì)量受限，不排除潛在的發(fā)表偏倚，都會削弱本研究所得結(jié)論的可靠性?；诖?，后續(xù)需要納入更多方案嚴(yán)謹(jǐn)、樣本充足的臨床文獻(xiàn)，擴(kuò)大研究樣本量，以保證健脾益腎法干預(yù)治療ISS科學(xué)性及實(shí)用性。