吳兵

（遼陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 遼陽(yáng) 111000）

病毒性腦膜炎（viral meningoencephalitis，VM）是一種具有高病死率的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，除損傷神經(jīng)功能外，還會(huì)對(duì)人體的免疫系統(tǒng)造成損害，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化[1]。當(dāng)前，臨床治療VM 主要遵循抗病毒、減輕炎癥反應(yīng)的原則，常用藥物為具有抗病毒效果的阿昔洛韋。然而，隨著近年來(lái)免疫分子學(xué)專(zhuān)業(yè)的發(fā)展，有研究[2]發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子等在中樞性感染性疾病的發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，會(huì)加強(qiáng)患者的炎癥水平。而使用免疫調(diào)節(jié)治療可盡可能地降低患者的免疫病理?yè)p傷，從而改善預(yù)后[3]。免疫球蛋白是一種能發(fā)揮殺滅病毒和中和毒素作用的藥物，具有廣譜性，能抑制病毒的復(fù)制，減輕機(jī)體的免疫病理?yè)p傷。基于此，本研究旨在探討阿昔洛韋聯(lián)合免疫球蛋白對(duì)VM 患者T 細(xì)胞亞群和炎癥因子水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月至2019年10月于本院接受治療的86例VM患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)信封法分為單一組與聯(lián)合組，每組43例。單一組男20 例，女23 例；年齡22～60 歲，平均（49.59±2.68）歲；病程1～6 d，平均（3.47±1.03）d。聯(lián)合組男22 例，女21 例；年齡20～59 歲，平均（50.01±2.45）歲；病程1～6 d，平均（3.58±1.09）d。兩組性別、年齡、病程比較差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)腦部CT、MRI檢查確診為VM，且病毒學(xué)檢測(cè)結(jié)果呈陽(yáng)性；患者及家屬均對(duì)本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：免疫系統(tǒng)疾病；化膿性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎等中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病。

1.2 方法 兩組均予以對(duì)癥治療，即糾正水電解質(zhì)失衡、降低顱內(nèi)壓及改善腦代謝水平等。

單一組予以阿昔洛韋（陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052277，規(guī)格：10 ml∶0.5 g）靜脈滴注治療，用藥劑量：10 mg/kg（成年人單日最大劑量＜30 mg/kg），每天3次，每8 小時(shí)滴注1次，連續(xù)治療7 d。

聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫球蛋白（貴州黔峰生物制品有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20023034，規(guī)格：2.5 g）靜脈滴注治療，輸注速度為1.0 ml/min，觀察15 min，若無(wú)異常反應(yīng)，則可逐漸提高輸注速度，最快不能超過(guò)3.0 ml/min，給藥劑量為200～300 mg/（kg·d），連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效及血清與腦脊液中的T細(xì)胞亞群、炎癥因子水平。①療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患者腦CT、腦脊液檢查結(jié)果正常，腋下體溫恢復(fù)至36.1～37.0 ℃，臨床癥狀基本消失；有效：患者腦CT、腦脊液檢查結(jié)果顯示部分恢復(fù)正常，腋下體溫明顯下降，臨床癥狀有較大程度改善；無(wú)效：腦CT、腦脊液檢查結(jié)果顯示疾病無(wú)明顯改善，患者仍存在發(fā)熱現(xiàn)象，臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)?？傆行?顯效率+有效率。②T 細(xì)胞亞群：采用流式細(xì)胞儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，粵械注準(zhǔn)：20142400183，型號(hào)：BriCyte E6）檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。③炎癥因子：采用全自動(dòng)熒光免疫分析儀[煙臺(tái)艾德康生物技術(shù)有限公司，魯食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2011 第2400182 號(hào)，型號(hào)：DC FIA800]檢測(cè)血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）、γ-干擾素（interferon-γ，INF-γ）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料用“±s”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 聯(lián)合組治療總有效率明顯高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n（%）]

2.2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較 治療前，兩組血清與腦脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組血清CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，CD8+水平均低于治療前，且聯(lián)合組血清CD3+水平高于治療前（P＜0.05）；治療后，兩組腦脊液CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，且聯(lián)合組CD3+水平高于治療前，CD8+水平低于治療前（P＜0.05）；且聯(lián)合組血清與腦脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于單一組，CD8+水平低于單一組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between the two groups before and after treatment(±s)

表2 兩組治療前后T細(xì)胞亞群水平比較（±s）Table 2 Comparison of T cell subsets between the two groups before and after treatment(±s)

注：t1、P1，兩組治療后血清比較；t2、P2，兩組治療后腦脊液比較

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2.3 兩組治療前后炎癥因子水平比較 治療前，兩組血清與腦脊液的PCT、INF-γ、IL-6、TNF-α水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，兩組血清與腦脊液PCT、INF-γ、IL-6、TNF-α 水平均低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s)

表3 兩組治療前后炎癥因子水平比較（±s）Table 3 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups before and after treatment(±s)

注：PCT，血清降鈣素原；INF-γ，γ-干擾素；IL-6，白細(xì)胞介素-6；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。t1、P1，兩組治療后血清比較；t2、P2，兩組治療后腦脊液比較

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3 討論

VM 是一種由多種病毒引發(fā)的顱內(nèi)急性炎癥，該病會(huì)導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)或腦干損傷，嚴(yán)重者會(huì)長(zhǎng)時(shí)間處于癲癇狀態(tài)，危及患者生命[4-5]。該病病毒通常經(jīng)腸道或呼吸道進(jìn)入淋巴系統(tǒng)，進(jìn)而使宿主產(chǎn)生較大的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致髓鞘、血管等組織受到損害。因此，治療VM通常以抗病毒為主，以降低致殘率與病死率[6]。

阿昔洛韋是一種對(duì)病毒具有特殊親和力的合成嘌呤核苷類(lèi)似物，進(jìn)入人體后可形成干擾病毒DNA 多聚酶的阿昔洛韋三磷酸酯，從而阻斷病毒DNA 鏈的延伸，抑制病毒復(fù)制，抗病毒效果顯著。然而，臨床研究顯示，VM 的預(yù)后除與病毒量相關(guān)外，還與機(jī)體免疫能力有關(guān)，因此單純使用阿昔洛韋治療VM 的效果通常不理想[7]。免疫球蛋白是一種具有多種病毒、細(xì)菌天然保護(hù)抗體的物質(zhì)，來(lái)源于健康人的血漿，具有獨(dú)特的抗原系統(tǒng)，可發(fā)揮多種生物效應(yīng)，如可中和致病性自身抗體，通過(guò)抑制致病因子，阻止病毒補(bǔ)體相結(jié)合，進(jìn)而避免機(jī)體中出現(xiàn)膜溶解復(fù)合物；同時(shí)，免疫蛋白還能調(diào)節(jié)并阻斷Fc受體，強(qiáng)化T細(xì)胞功能，提高抗原識(shí)別能力，幫助髓鞘恢復(fù)，進(jìn)而減輕患者不良癥狀[8]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療總有效率明顯高于單一組（P＜0.05）；治療后，聯(lián)合組血清與腦脊液CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于單一組，CD8+水平低于單一組（P＜0.05）。提示與單純應(yīng)用阿昔洛韋治療比較，阿昔洛韋聯(lián)合免疫球蛋白應(yīng)用療效更顯著，有助于改善患者免疫功能，使其更趨于平衡狀態(tài)。

本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合組血清與腦脊液的PCT、INF-γ、IL-6、TNF-a水平均明顯低于單一組（P＜0.05）。說(shuō)明相較于單純應(yīng)用阿昔洛韋，阿昔洛韋聯(lián)合免疫蛋白治療VM 能更好地降低患者炎癥水平。炎癥水平與機(jī)體的免疫功能存在一定關(guān)系，當(dāng)人體受病毒感染后，由Thl 介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)會(huì)進(jìn)一步激活，生成TNF-α、IL-6 等Thl 型細(xì)胞因子，加快CD8+細(xì)胞的分化與成熟，最終破壞Thl 與Th2 之間的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致宿主免疫紊亂，出現(xiàn)各類(lèi)癥狀[9]。臨床研究[10-11]證實(shí)，VM患者的CD4+與CD4+/CD8+細(xì)胞水平表達(dá)會(huì)呈下降趨勢(shì)，CD8+細(xì)胞水平及其分泌的部分細(xì)胞因子（如IL-6）會(huì)呈上升趨勢(shì)，且這種改變會(huì)隨著病情的進(jìn)展而更為顯著。通過(guò)針對(duì)性治療，上述指標(biāo)會(huì)回歸正常水平。免疫球蛋白聯(lián)合阿昔洛韋使用可加強(qiáng)抗病毒效果，同時(shí)強(qiáng)化患者自身免疫能力，使抗體與抗原產(chǎn)生相互作用，進(jìn)而產(chǎn)生更強(qiáng)的生物效應(yīng)，從而有效清除患者機(jī)體內(nèi)的病毒，提升機(jī)體免疫力，降低炎癥水平[12-13]。

綜上所述，阿昔洛韋聯(lián)合免疫球蛋白治療病毒性腦膜炎效果顯著，可有效減輕患者炎癥反應(yīng)，加強(qiáng)機(jī)體免疫水平，改善預(yù)后，值得臨床推廣應(yīng)用。