周盼盼

逍遙散首見宋代《太平惠民和劑局方·卷九·論婦人諸疾》中第13篇方劑，脫胎于東漢張仲景的四逆散、當歸芍藥散之法，全方藥味有柴胡(去苗)、當歸(去苗，銼，微炒)、白芍、茯苓(去皮)、白術(shù)各一兩，甘草(微炙赤)半兩。原方證屬“血虛勞倦”和“血弱陰虛，榮衛(wèi)不和”，故治在血在陰，專用婦人陰血虛證。經(jīng)過明清充實，逍遙散首次作為和解劑是用來退熱調(diào)經(jīng)，不過和解之法尚未完善，現(xiàn)代才明確“和法”概念，并且化裁出許多方劑，以柴胡、當歸、白芍、甘草為基礎(chǔ)藥，加以靈活配伍。中醫(yī)學(xué)方面的“肝郁證”，臨床上主要表現(xiàn)為情志不舒，使用逍遙散以及類方對此類疾病進行治療，在現(xiàn)代臨床，對抑郁癥、焦慮癥、失眠、強迫癥、神經(jīng)衰弱、心臟神經(jīng)官能癥、考前緊張綜合征、經(jīng)前期緊張綜合征也有療效。中藥方劑不良作用較弱，同化學(xué)藥物共同使用，能夠降低不良反應(yīng)。所以，對逍遙散進行深入研究，探究傳統(tǒng)功效與現(xiàn)代藥理，便于構(gòu)建與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)間的聯(lián)系，便于在臨床上進行推廣應(yīng)用?？偨Y(jié)逍遙散抗抑郁作用及拆方研究的現(xiàn)狀，提出通過傳統(tǒng)功效和應(yīng)用研究模式、單味藥和全組方化學(xué)成分和藥理研究模式、藥對研究模式的思路，為研究逍遙散抗抑郁作用提供新途徑。

1 傳統(tǒng)功效和應(yīng)用

逍遙散由柴胡、當歸、白芍、白術(shù)、茯苓、炙甘草、薄荷、生姜這8味藥材構(gòu)成，全方具有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之功效，主治肝郁氣滯，脾弱血虛證。逍遙散其證為肝郁血虛導(dǎo)致肝體失養(yǎng)，脾弱不運，氣血生化乏源；木不疏土，引起土壅木郁[1]，其成分具有相應(yīng)多種功效，如當歸甘辛苦溫，養(yǎng)血和血，為血中之氣藥，當歸芳香以行氣，味甘得以緩急，又為肝郁血虛之要藥；薄荷少許，助柴胡疏肝而散郁熱；燒生姜溫胃和中，二者亦為佐藥；柴胡為肝經(jīng)引經(jīng)藥，又兼使藥之用，諸藥合用，氣血生化有源，氣機調(diào)暢。本方肝脾同調(diào)，以疏肝為主，氣血兼顧，以理氣為重。既補肝體，又助肝用，肝脾并治，立法全面，用藥周到，為調(diào)和肝脾之名方，是治療肝郁血虛脾弱之要方，也是婦科調(diào)經(jīng)之常用方。

2 單味藥抗抑郁作用化學(xué)成分和藥理研究

逍遙散中對應(yīng)各種成分在抗抑郁方面發(fā)揮不同作用，能夠有效實現(xiàn)中醫(yī)跟現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的有機結(jié)合，表現(xiàn)其功效具有較好的抗抑郁作用。多種成分在抗抑郁方面存在強弱的差異，在探討全方抗抑郁作用之前，分析各組分作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學(xué)成分、藥理活性和作用機制十分必要[2]。君藥兼使藥的柴胡抗抑郁的主要有效成分是柴胡皂苷A，柴胡皂苷是柴胡質(zhì)量控制的主要指標之一，也是被研究最多的活性化合物。柴胡對應(yīng)抗抑郁效應(yīng)跟拮抗皮質(zhì)酮誘導(dǎo)神經(jīng)毒細胞保護和實現(xiàn)腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)改變及BDNF含量有關(guān)[3]；臣藥白芍的抗抑郁作用與芍藥苷和芍藥內(nèi)酯苷有關(guān)[4]；當歸的抗抑郁物質(zhì)基礎(chǔ)是當歸多糖[5]和阿魏酸[6]；佐藥白術(shù)水煎液和白術(shù)多糖能提高小鼠學(xué)習(xí)記憶能力[7]；薄荷中的薄荷酮有鎮(zhèn)靜作用；炙甘草中的甘草苷有抗抑郁作用[8]。見表1。

表1 逍遙散單味藥作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的部分化學(xué)成分和藥理作用

3 全方抗抑郁現(xiàn)代藥理研究

逍遙散做為組方的體內(nèi)代謝還沒有見到報道，但是其化學(xué)成分及相應(yīng)藥理方面的研究較多，當前已有研究表明逍遙散單體具有的抗抑郁作用，其活性成分方面也進行了相關(guān)總結(jié)。在組方中對應(yīng)的3大類抗抑郁成分的抗抑郁機制可能屬于調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)[21]、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)[22]、影響神經(jīng)可塑性與神經(jīng)營養(yǎng)[23]、影響細胞因子水平[24]、抗氧化應(yīng)激[25]等。其中，通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁的成分有山柰酚、芍藥苷、姜黃素、甘草苷和異甘草苷；通過調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁的成分有槲皮素、姜黃素和芍藥內(nèi)酯苷；通過影響神經(jīng)可塑性與神經(jīng)營養(yǎng)發(fā)揮抗抑郁的成分有柴胡皂苷A、柴胡皂苷D、阿魏酸、姜黃素和芍藥苷；通過影響細胞分子機制發(fā)揮抗抑郁的成分有柴胡皂苷A、柴胡皂苷D和芍藥苷；通過影響細胞因子水平發(fā)揮抗抑郁的成分有柴胡皂苷A和姜黃素；通過抗氧化應(yīng)激發(fā)揮抗抑郁的成分有甘草苷和芍藥苷。

近10年來國內(nèi)外研究逍遙散及類方治療抑郁癥證實逍遙散及類方通過干預(yù)9個系統(tǒng)來發(fā)揮抗抑郁作用：調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸和下丘腦-垂體-性腺軸；影響海馬5-羥色胺；去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)；干預(yù)炎癥反應(yīng)過程；調(diào)節(jié)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白信號通路；調(diào)節(jié)腸道菌群及胃腸功能；調(diào)節(jié)肝竇內(nèi)皮窗孔；修復(fù)慢性應(yīng)激所致血腦屏障的通透性；影響自噬減輕神經(jīng)元凋亡；對藍斑核-去甲腎上腺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用[26]。

4 逍遙散中藥對應(yīng)用研究

4.1 疏肝藥對傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代藥理研究疏肝藥對(柴胡與白芍)中柴胡味苦、性微寒，味苦能泄，入肝膽二經(jīng)，可解表，退熱，疏散少陽半表半里之邪；白芍味苦酸、性微寒，歸肝脾二經(jīng)，有養(yǎng)血以斂陰、柔肝以止痛、平抑肝陽之功。情志不暢之人病多位于肝，肝藏血，性主疏泄，郁則逆，氣血不調(diào)，在疏肝藥對中，柴胡升清降濁，條達肝氣，推陳致新而泄肝氣解肝郁；白芍養(yǎng)肝血，柔肝體。柴胡和白芍相伍，疏肝，和解少陽，緩急止痛，既能疏解肝氣透邪外出，又能夠顧護胃陰滋養(yǎng)津液，一剛一柔，一散一收，一升一降，達到疏肝又無辛燥之弊[27]。柴胡和白芍對有黃酮類和萜類化學(xué)成分，合用后化學(xué)成分發(fā)生了變化，白芍中的有效成分芍藥苷含量升高，柴胡中的皂苷類含量下降，柴胡皂苷A和柴胡皂苷D促進芍藥苷在人體腸道內(nèi)的吸收，并且能夠減少有害成分苯甲酸的煎出[28]。柴胡-白芍對作用在鈉依賴性的去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白、鈉依賴性5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白以及多巴胺D1受體等，經(jīng)過相應(yīng)神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路實現(xiàn)抗抑郁作用的發(fā)揮，還能作用在長時程增強(LTP)信號通路，其作用的改變與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)[29]。

疏肝藥對(柴胡與薄荷)中薄荷味辛、性涼，歸肺、肝經(jīng)，薄荷有疏肝解郁、芳香辟穢之功。肝郁患者肝氣不能宣達，導(dǎo)致焦慮、抑郁、失眠、煩躁現(xiàn)象普遍。在柴胡-薄荷藥對中，薄荷疏肝氣，辟穢惡，芳香辛散，安神解郁，與柴胡相須為用，柴胡辛散之力強，薄荷輕宣，發(fā)散力佳。此外，薄荷還有清熱之功效，能助柴胡以透達肝經(jīng)郁熱之功。柴胡-薄荷藥對具有抗抑郁作用，該拆方藥對的含藥血清體外對谷氨酸誘導(dǎo)的大鼠海馬神經(jīng)元毒性具有相應(yīng)保護作用，能實現(xiàn)細胞上清液中BDNF、5-HT含量的增加，進一步發(fā)揮藥物抗抑郁作用跟影響5-HT/BDNF通路有關(guān)[30]。

4.2 養(yǎng)血藥對傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代藥理研究養(yǎng)血藥對(當歸與白芍)中當歸味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經(jīng)，可補血，活血，功同四物，乃血中之氣藥，與白芍配對，辛而不過散，酸而不過收，一開一合，動靜相宜。當歸補血和血，調(diào)養(yǎng)肝體，行血又助瘀血得破；白芍養(yǎng)血斂陰柔肝，肝木得養(yǎng)而肝郁自除，疏泄正常而不逆反脾胃，又能緩急止痛，補血而不滯血，活血而不耗血。歸芍藥對藥效的發(fā)揮可能與其促進GABAA和PTGS2的表達，參與調(diào)節(jié)細胞存活、細胞生長和血管再生、代謝等多個生物工程，影響信號傳導(dǎo)、血液循環(huán)、脂類代謝、神經(jīng)元系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、氨基酸代謝、基因表達等多個過程有關(guān)[31]。

4.3 健脾藥對傳統(tǒng)功效和現(xiàn)代藥理研究健脾藥對(茯苓+白術(shù)+生姜+炙甘草)中茯苓味甘淡、性平，歸心、脾、腎經(jīng)，具有補脾和胃、滲濕利水之功；白術(shù)味苦、甘，性溫，苦能燥濕，甘能補氣和中，入脾胃二經(jīng)，投脾所好，去脾所惡，為脾臟補氣健脾之要藥。白術(shù)配茯苓，白術(shù)甘溫，健脾祛濕，偏于守中；茯苓甘淡滲濕，偏于下行，二藥相伍，守中有通，白術(shù)健脾助運，茯苓利水，相須為用，正所謂“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。健脾藥對合其他藥味通過對腸易激綜合征模型的對應(yīng)大鼠結(jié)腸5-羥色胺受體進行調(diào)整，將神經(jīng)元的興奮性進行降低，進而實現(xiàn)內(nèi)臟痛閾的提高，將腸道過敏問題消除；小鼠胃腸運動還能得到明顯提高，胃腸功能也能得到提升[32]。這些研究給逍遙散能夠在消化系統(tǒng)疾病方面進行應(yīng)用較好地找到相關(guān)中醫(yī)理論以及對應(yīng)的藥理研究方面的對接點。

柴胡+薄荷組代表疏肝的治法，體現(xiàn)逍遙散抗抑郁效應(yīng)的主要治法，而當歸+白芍組則代表養(yǎng)血治法，發(fā)揮的則是輔助作用，能夠認定柴胡、白芍、當歸、薄荷這四味中草藥代表逍遙散能夠發(fā)揮抗抑郁作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[33]。

5 討論

逍遙法創(chuàng)方以來，經(jīng)歷了歷代醫(yī)家的臨床經(jīng)驗總結(jié)，不再拘泥于婦科單科領(lǐng)域，被歸于“和法”的范疇，加以靈活運用。當今對逍遙散臨床研究已具有數(shù)量和廣度上的優(yōu)勢，只有在精準辨證的基礎(chǔ)上，方能發(fā)揮逍遙散藥效。伴隨逐漸先進的現(xiàn)代分子生物學(xué)相關(guān)技術(shù)手段，對逍遙散有效成分以及對應(yīng)藥理的深入研究變得更加豐富、廣泛，也逐漸完善其物質(zhì)基礎(chǔ)以及作用機制。綜述了逍遙散單味藥和組方的化學(xué)成分和作用機制，利用拆方理論分析各組分與全方之間抗抑郁的關(guān)系，為逍遙散方劑抗抑郁作用的現(xiàn)代研究提供新思路。