雷 嬌 張祖豪 李 帥 楊 卉 景 亮

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，西寧市 810000，電子郵箱：leijiaois@163.com)

支氣管哮喘又稱哮喘，是兒童臨床常見的慢性呼吸道疾病，1989～2015年中國(guó)哮喘監(jiān)測(cè)地區(qū)0～14歲兒童哮喘患病率為2.6%[1]，且患病率近年來呈逐年上升趨勢(shì)[2]。哮喘嚴(yán)重影響兒童的身心健康，并造成極大的社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。哮喘的發(fā)生與遺傳、氣候、家庭環(huán)境、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療服務(wù)水平等因素密切相關(guān)，因此不僅應(yīng)重視對(duì)過敏原的防護(hù)，還需對(duì)患兒進(jìn)行多方面干預(yù)。哮喘的常用治療藥物為β2腎上腺素受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、白三烯受體調(diào)節(jié)劑、抗膽堿藥、抗組胺藥、中藥等。目前，有關(guān)兒童哮喘的臨床治療的研究較多，但針對(duì)兒童哮喘的用藥情況、藥物不良反應(yīng)、家屬對(duì)疾病及用藥的認(rèn)知等的研究較少，而了解上述內(nèi)容對(duì)于指導(dǎo)臨床合理用藥、提高治療效果具有重要意義。本研究通過調(diào)查和分析青海省哮喘兒童的藥物使用情況、藥物不良反應(yīng)及其家屬對(duì)疾病治療用藥的認(rèn)知等情況，以了解兒童哮喘用藥的隱患，并探討如何防范不良反應(yīng)發(fā)生，以期為兒童哮喘的防治及合理安全用藥提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 青海省的行政區(qū)域劃分為8個(gè)市(州)，采用分層隨機(jī)整群抽樣的方法，從西寧市隨機(jī)抽取4家三甲醫(yī)院，其余7個(gè)市(州)各隨機(jī)抽取兩家醫(yī)院，選擇2019年9月至2020年9月在上述醫(yī)院兒科就診的哮喘兒童為調(diào)查對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合兒童支氣管哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡為4～11歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重影響肺功能疾病的患者，如心臟病、肺炎、間質(zhì)性肺疾病、肺發(fā)育異常等；監(jiān)護(hù)人不愿意配合問卷調(diào)查；調(diào)查表填寫不完整者。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的383例患兒發(fā)放問卷，最終回收368份，有效回收率為96.08%。本研究獲得青海大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書。

1.2 調(diào)查內(nèi)容和方法 自行設(shè)計(jì)電子調(diào)查問卷。問卷的內(nèi)容主要為：(1)一般信息，包括患兒年齡和性別、家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人的學(xué)歷、家庭居住地等；(2)患兒家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人對(duì)哮喘治療和用藥的認(rèn)知，包括是否接受過用藥教育、哮喘緩解期患兒是否接受治療；(3)患兒哮喘控制情況；(4)治療依從性；(5)患兒哮喘的誘發(fā)因素，包括有無過敏史、是否接觸過敏原、發(fā)病季節(jié)等；(6)用藥情況，包括急性發(fā)作期的用藥及緩解期的用藥；(7)藥物不良反應(yīng)，包括用藥后是否有不適、不適的相關(guān)癥狀。調(diào)查方法：課題組成員對(duì)樣本醫(yī)院的藥師進(jìn)行調(diào)查問卷填寫培訓(xùn)，再由各醫(yī)院藥師對(duì)調(diào)查人員進(jìn)行培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和調(diào)查表的填寫方法等。調(diào)查問卷由兒童家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人填寫，所有調(diào)查表必須逐項(xiàng)完整填寫。所有問卷由經(jīng)培訓(xùn)的課題組成員審核，發(fā)現(xiàn)漏填或錯(cuò)誤要及時(shí)糾正，剔除不合格問卷。

1.3 治療依從性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 采用支氣管哮喘用藥依從性量表(Medication Adherence Report Scale for Asthma，MARS-A)[5]評(píng)估治療依從性。MARS-A共10個(gè)條目，每個(gè)條目分為“一直”“經(jīng)?！薄坝袝r(shí)”“很少”“從不”5種程度，分別對(duì)應(yīng)分值1、2、3、4、5分。最終分值取各條目相加之和，總分為10～50分，總分≥45分提示治療依從性好，反之為治療依從性差。

1.4 患兒哮喘控制水平的評(píng)估 采用兒童哮喘控制測(cè)試(Childhood Asthma Control Test，C-ACT)評(píng)分[4]評(píng)估患兒近4周的臨床癥狀從而評(píng)估哮喘控制情況。該測(cè)試由7 個(gè)問題組成，滿分27分，<19分者說明哮喘未控制，≥23分者說明完全控制，介于兩者之間則說明部分控制。

1.5 數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用EpiData 3.02軟件對(duì)收集的問卷進(jìn)行雙人雙錄入，并對(duì)所錄問卷進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示雙錄入一致率為97.5%；對(duì)錄入有差異的問卷進(jìn)行核對(duì)，以確定準(zhǔn)確數(shù)字。使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 調(diào)查對(duì)象的一般信息及家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人對(duì)哮喘治療和用藥的認(rèn)知 368例哮喘患兒中，男童203例(55.16%)、女童165例(44.84%)，年齡4～11(6.85±1.34)歲，分別有199例(50.08%)、169例(45.92%)居住地為城市、農(nóng)村。家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人中，高中及以上文化程度共有156例；接受過用藥教育129例(35.05%)，未接受過用藥教育239例(64.95%)；緩解期給予患兒規(guī)范接受治療134例(36.41%)。

2.2 患兒的哮喘控制情況 哮喘完全控制、部分控制、未控制的患兒分別有36例(9.78%)、194例(52.72%)、138例(37.50%)，其中居住在農(nóng)村的哮喘患兒的哮喘控制水平差于居住在城市的患兒(P<0.05)，見表1。

表1 不同居住地患兒的哮喘控制情況的比較[n(%)]

2.3 治療依從性 368例患兒中，治療依從性好占35.87%(132/368)，依從性差占64.13%(236/368)。家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人接受過用藥教育、家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人為高中及以上文化程度、緩解期患兒接受規(guī)范治療者的治療依從性更好(均P<0.05)，見表2。治療依從性差的主要原因?yàn)榧议L(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人擔(dān)心長(zhǎng)期使用吸入性糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticosteroids,ICS)產(chǎn)生副作用、自認(rèn)為痊愈而停藥、治療方案煩瑣，見表3。

表2 不同特征患兒的治療依從性的比較[n(%)]

表3 治療依從性差的原因

2.4 患兒哮喘的誘發(fā)因素 368例患兒中，26.90%(99/368)的患兒有哮喘家族史；15.76%(58/368)的患兒吸入過敏原，25.82%(95/368)的患兒攝入容易過敏食物；57.07%(210/368)的患兒哮喘好發(fā)作于秋冬季節(jié)時(shí)，22. 01%(81/368)好發(fā)作于季節(jié)更替時(shí)，有20.92%(77/368)患兒未發(fā)現(xiàn)明顯季節(jié)規(guī)律。

2.5 患兒用藥情況 在急性發(fā)作期，95.11%(350/368)的患兒使用β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，其中以特布他林、沙丁胺醇最為常見。81.25%(299/368)的患兒采用ICS治療，其中以吸入用布地奈德混懸液與丙酸氟替卡松吸入氣霧劑常見。15.49%(57/368)的患兒采用全身用糖皮質(zhì)激素。此外，有部分患兒使用過抗菌藥物、抗膽堿能藥物治療。見表4。

在緩解期，接受ICS治療的患兒占34.24%(126/368)；β2腎上腺素受體激動(dòng)劑使用率為34.24%(126/368)；白三烯受體拮抗劑主要為孟魯司特咀嚼片，使用率為32.61%(120/368)。此外，有部分患兒接受過抗膽堿能藥物、抗組胺類藥物、抗菌藥物和中藥治療。見表4。

表4 哮喘患兒用藥情況[n(%)]

2.6 用藥安全性 總不良反應(yīng)發(fā)生率為7.88%(29/368)，其中β2腎上腺素受體激動(dòng)劑的不良反應(yīng)發(fā)生率最高，其次為糖皮質(zhì)激素，見表5。

表5 不同藥物所致不良反應(yīng)的發(fā)生情況

3 討 論

哮喘是一種反復(fù)發(fā)作的慢性氣道炎癥疾病，為兒科常見慢性疾病，其無法徹底治愈，但通過規(guī)范化管理，大多數(shù)哮喘患兒的病情可以得到很好的控制。隨著全球哮喘處理和預(yù)防策略不斷更新，哮喘的治療更加規(guī)范化、系統(tǒng)化，越來越多的哮喘患兒可獲得臨床緩解。然而，目前我國(guó)兒童哮喘的總體控制情況仍不理想[6]，李粹等[7]對(duì)青島市兒童支氣管哮喘的控制情況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示466例4～11歲支氣管哮喘患兒的完全控制率為66.09%(308/466)。而本調(diào)查中哮喘患兒的完全控制率僅為9.78%，遠(yuǎn)低于上述研究結(jié)果，這可能與青海省經(jīng)濟(jì)落后、居住地分散及醫(yī)療條件有限等原因有關(guān)。患兒家長(zhǎng)對(duì)哮喘病的認(rèn)識(shí)欠缺及用藥不規(guī)范是我國(guó)哮喘總體控制水平差的主要因素[8]。此外，居住在農(nóng)村的哮喘患兒的哮喘控制水平差于居住在城市的患兒(P<0.05)，其原因可能與城鄉(xiāng)醫(yī)療資源存在差異有關(guān)。

有研究顯示，擔(dān)心ICS的不良反應(yīng)是哮喘患者用藥依從性差的首要影響因素[9-10]。本次調(diào)查中，治療依從性好者僅占35.87%(132/368)，緩解期接受規(guī)范治療的病例也僅占36.41%(134/368)，其中，家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人擔(dān)心長(zhǎng)期使用 ICS產(chǎn)生副作用是治療依從性差的主要原因。而文化程度高的家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人在治療過程中具有較好的主動(dòng)性和互動(dòng)性，表現(xiàn)出良好的依從性(P<0.05)；接受過用藥教育的家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人的治療依從性也更高(P<0.05)。因此，如何做好疾病宣教、消除家長(zhǎng)的疑慮等是提高哮喘長(zhǎng)期控制效果的關(guān)鍵因素。在今后的工作中，藥師可通過創(chuàng)建微信公眾號(hào)、定期舉辦哮喘學(xué)習(xí)培訓(xùn)班等形式講解哮喘用藥及相關(guān)注意事項(xiàng)，加強(qiáng)對(duì)哮喘患兒家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人的哮喘知識(shí)宣教，并鼓勵(lì)監(jiān)護(hù)人與醫(yī)生或藥師積極溝通，以提高其對(duì)哮喘防治及用藥安全的了解。

本次調(diào)查結(jié)果還顯示，受季節(jié)變化或冷空氣等影響，患兒會(huì)出現(xiàn)咳嗽、氣短等不適；還有部分患兒有吸入過敏原或攝入過敏食物史。由此可見，加強(qiáng)對(duì)哮喘患兒或監(jiān)護(hù)人的健康教育及過敏原的控制，對(duì)于減少哮喘患兒的發(fā)作、提高哮喘控制率尤為重要。

哮喘長(zhǎng)期規(guī)范治療和管理策略強(qiáng)調(diào)合理的藥物選擇與分階梯治療，預(yù)防重于治療。哮喘規(guī)范化治療的核心在于能否合理使用ICS、β2腎上腺素受體激動(dòng)劑等藥物。目前ICS是控制哮喘的首選藥物，使用ICS可有效控制哮喘癥狀、改善肺功能[11]。β2受體激動(dòng)劑中，短效β2受體激動(dòng)劑(short-acting beta 2-agonist，SABA) 是目前緩解氣道痙攣的最有效藥物和兒童急性哮喘發(fā)作的首選藥物。SABA按需間歇使用，不宜長(zhǎng)期、單藥使用[12]。全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma,GINA)[13]不再建議患有輕度哮喘的5歲以上兒童、青少年和成人在第一階梯方案中使用單純吸入SABA治療，應(yīng)該同時(shí)聯(lián)合低劑量的ICS。本次調(diào)查結(jié)果顯示，在急性期，哮喘患兒的ICS使用率為81.25%(299/368)，β2腎上腺素受體激動(dòng)劑使用率為95.11%(350/368)，這表明青海省哮喘兒童急性期接受一線治療方案的占比高，較合理；但緩解期接受規(guī)范治療的患兒比例偏低，這可能與患兒家長(zhǎng)/監(jiān)護(hù)人接受過用藥教育的比例及文化程度不高有關(guān)，由于對(duì)ICS治療缺乏正確的認(rèn)識(shí)，許多哮喘患兒家長(zhǎng)擔(dān)心長(zhǎng)期使用激素會(huì)引起骨質(zhì)疏松、肥胖、影響生長(zhǎng)發(fā)育等不良反應(yīng)，而不選擇激素治療或在癥狀緩解后停藥。有研究表明，雖然長(zhǎng)期使用ICS治療哮喘是否影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育尚存在一定爭(zhēng)議，但長(zhǎng)期使用最小有效劑量ICS的安全性和治療效果較為理想[14-15]。在本次調(diào)查中，我們還發(fā)現(xiàn)緩解期有部分患兒?jiǎn)为?dú)使用SABA。SABA作為緩解癥狀的藥物，用于哮喘急性發(fā)作，應(yīng)嚴(yán)格按需使用。GINA特別強(qiáng)調(diào)，過度使用SABA是哮喘嚴(yán)重發(fā)作甚至死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。長(zhǎng)期應(yīng)用速效β2受體激動(dòng)劑可造成β2受體功能下調(diào)，藥物療效下降[16]。此外，長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用長(zhǎng)效β2腎上腺素受體激動(dòng)劑治療可能與部分哮喘人群病情加重及病死率升高相關(guān)[12]。 因此，在哮喘治療中要避免長(zhǎng)期單獨(dú)應(yīng)用β2腎上腺素受體激動(dòng)劑控制癥狀，尤其是中/重度持續(xù)性哮喘。

本研究結(jié)果顯示，約19.02%的患兒在急性期使用過抗菌藥物。青霉素、頭孢等抗菌藥物僅對(duì)細(xì)菌感染有效，因而多數(shù)哮喘患兒并無抗菌藥物常規(guī)應(yīng)用的指征。有學(xué)者認(rèn)為，小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物可能對(duì)中性粒細(xì)胞性的難治哮喘有益處[17]，但目前相關(guān)的臨床研究證據(jù)尚不充分，而長(zhǎng)期使用抗菌藥物可能帶來更大的耐藥風(fēng)險(xiǎn)，因此，不推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療或者預(yù)防哮喘。

本研究用藥安全分析結(jié)果顯示，β2腎上腺素受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)發(fā)生率最高。這可能與本次調(diào)查中我省患兒在急性期和緩解期均使用β2腎上腺素受體激動(dòng)劑治療的人數(shù)較多有關(guān)。長(zhǎng)期應(yīng)用ICS的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為發(fā)聲困難、咳嗽、口咽部念珠菌病等。霧化吸入糖皮質(zhì)激素致口腔念珠菌感染較為常見，原因可能為殘留在口腔局部的糖皮質(zhì)激素對(duì)口腔黏膜表面的免疫功能產(chǎn)生抑制作用，或?qū)е峦僖褐衅咸烟呛可撸瑥亩鵀槟钪榫亩ㄖ埠蜕L(zhǎng)提供良好的環(huán)境[18]。長(zhǎng)期應(yīng)用ICS的患兒導(dǎo)致的咳嗽可能與壓力定量吸入器的使用有關(guān)，在使用干粉吸入器的患兒中，只有當(dāng)藥物配方存在大量乳糖時(shí)才可能引起咳嗽的發(fā)生；發(fā)音困難及聲音嘶啞可能與糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的肌病相關(guān)[19]。使用ICS后及時(shí)漱口或洗臉可以有效地降低相關(guān)副作用的發(fā)生率。

綜上所述，青海省哮喘兒童在急性期接受一線治療的方案較合理，但緩解期接受規(guī)范治療的患兒比例偏低，哮喘整體控制水平不高，治療依從性欠佳，ICS的應(yīng)用需進(jìn)一步推廣。本研究選取的樣本量不大，后續(xù)研究可與各地市醫(yī)院聯(lián)合，進(jìn)行大樣本、多中心研究，以進(jìn)一步提高結(jié)論的可靠性。