苑廣超 張維義 王俊婷 王 芳 夏 維

(1 湖北省武漢市中醫(yī)醫(yī)院麻醉科，武漢市 430014，電子郵箱：43724048@qq.com；2 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院，湖北省武漢市 430000)

重癥顱腦損傷(severe traumatic brain injury,STBI)是在外界暴力作用下引發(fā)的腦組織器質(zhì)性損害，患者昏迷時間長，殘疾率與病死率均較高。目前急診醫(yī)學領域已建立一套相對全面的急救醫(yī)療服務體系，通過院前急救、院內(nèi)急診、加強監(jiān)護單元3個環(huán)節(jié)，部分高危STBI患者的生命得以挽救[1]。然而，STBI患者早期往往伴有嚴重的失血性創(chuàng)傷，血容量減少可提高代償性心臟泵血效率，上調(diào)內(nèi)源性血管收縮因子表達，促使血液從外周組織流向心、腦、肺等關鍵臟器，從而引發(fā)微循環(huán)障礙與外周臟器功能衰竭等并發(fā)癥[2]。液體復蘇被證實是治療創(chuàng)傷性出血的有效方法，既往臨床上多將血容量與血壓恢復至正常范圍作為液體復蘇的重要目標。但近年來的研究表明，大量輸注復蘇液體可導致患者出現(xiàn)凝血功能障礙與代謝性酸中毒，增加患者死亡的風險[3]。右美托咪定是臨床上常用的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物，可有效地阻斷疼痛信號傳導，并抑制交感神經(jīng)活性[4]，理論上能協(xié)同液體復蘇治療使患者的生命體征恢復正常。因此，本研究分析右美托咪定聯(lián)合限制性液體復蘇在STBI患者院前急救中的應用效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月至2018年12月期間武漢市中醫(yī)醫(yī)院和華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院急診救治的93例STBI患者的臨床資料。納入標準：(1)符合STBI的診斷標準[5]；(2)年齡在18～60歲之間；(3)入院時Glasgow昏迷量表(Glasgow Coma Scale，GCS)[6]評分為3～8分；(4)臨床資料完整。排除標準：(1)伴有高血壓、冠心病等影響血流動力學的疾病的患者；(2)近1個月服用過影響凝血功能的藥物的患者；(3)受傷前已合并腦血管疾病或腎臟疾病的患者；(4)對本研究使用的藥物有過敏反應的患者；(5)受傷瀕死的患者。根據(jù)急救方法將患者分為對照組、觀察組與聯(lián)合組，每組31例。聯(lián)合組中男性22例、女性9例，患者年齡為24～59(36.0±7.5)歲；受傷原因：交通傷17例，跌落傷7例，打擊傷3例，其他傷4例。觀察組中男性20例、女性11例，患者年齡為25～57(35.8±7.1)歲；受傷原因：交通傷19例，跌落傷6例，打擊傷3例，其他傷3例。對照組中男性22例、女性9例，患者年齡為22～56(35.4±7.3)歲；受傷原因：交通傷18例，跌落傷8例，打擊傷2例，其他傷3例。3組患者的上述一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究已經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批，患者與家屬對本研究知情同意。

1.2 治療方法 現(xiàn)場評估患者的傷情，常規(guī)開放氣道，清理呼吸道分泌物或異物以確保氣道通暢，妥善處理傷口并盡快建立靜脈通道。對照組以早期、大量、快速為補液原則，給予積極液體復蘇治療，加壓輸注6%羥乙基淀粉氯化鈉溶液(山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準字H20103690；生產(chǎn)批號：160510)，15 min內(nèi)輸注500 mL,盡快恢復患者血壓，直至平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)升至75～80 mmHg或收縮壓達到100 mmHg。觀察組給予限制性液體復蘇治療，同樣加壓輸注6%羥乙基淀粉氯化鈉溶液，15 min內(nèi)輸注500 mL,如監(jiān)測到患者MAP升至60～70 mmHg或收縮壓達到90 mmHg，將輸注速率控制在0.5倍失血量/30 min以內(nèi)，血壓達到上述目標后的最大總輸液量需≤500 mL，徹底止血后再給予充分復蘇。聯(lián)合組在觀察組治療的基礎上給予微量泵注0.2～0.7 μg/(kg·h)右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20090248；生產(chǎn)批號：160301)，根據(jù)心率變化調(diào)節(jié)泵注速率，如心率未降至100 次/min，泵注速率可維持在0.5～0.7 μg/(kg·h)，心率達到正常范圍(60～100次/min)后，可調(diào)節(jié)泵注速率至0.2～0.4 μg/(kg·h)。所有患者在轉運過程中嚴密監(jiān)測意識、瞳孔與生命體征變化，確保呼吸順暢，維持損傷部位處于功能體位，觀察傷口滲血情況并保障輸液通道通暢，入院后進入急救綠色通道，交接病情信息，必要時配合搶救。

1.3 觀察指標 (1)比較3組患者急救前與入院即刻的心率、MAP和脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)，通過除顫監(jiān)護儀進行測量。(2)于入院即刻，采集患者靜脈血8 mL，取2 mL血標本使用全自動凝血分析儀測定患者的凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體等凝血功能指標；取6 mL血標本在低溫下充分凝血后在4 000 r/min轉速下離心15 min，提取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者的血清丙二醛、晚期氧化蛋白產(chǎn)物(advanced oxidation protein product，AOPP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平，采用比色法檢測患者的血清肌酐、尿素氮、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)水平。(3)于入院即刻，行常規(guī)腰穿采集患者腦脊液1 mL，在3 000 r/min轉速下離心15 min后提取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測硫化氫、多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿水平。(4)于入院即刻，采用GCS評分法，通過睜眼反應、語言反應、運動反應評估患者昏迷程度，得分區(qū)間為3～15分，分數(shù)越高表示昏迷程度越小。(5)術后隨訪6個月，采用Glasgow預后量表(Glasgow Outcome Scale，GOS)[7]評價患者的治療結局。其中，5級為恢復良好，能重新回到正常社交生活，基本勝任工作，但存在各種輕微后遺癥；4級為中度殘疾，有認知、行為、性格障礙，存在輕度偏癱、共濟失調(diào)、語言障礙等殘疾，勉強獨立進行日常生活與家庭社會活動；3級為嚴重殘疾，有意識但存在嚴重的認知、言語與軀體運動障礙，需要他人日夜照料生活；2級為植物狀態(tài)，無意識，存在心跳、呼吸，偶有睜眼、吸吮、哈欠等局部運動反應；1級為死亡。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗，差異有統(tǒng)計學意義時采用Nemenyi法進行組間兩兩比較；符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，差異有統(tǒng)計學意義時采用SNK-q檢驗進行兩兩比較。相關性分析采用Spearman秩相關檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 3組患者生命體征指標的比較 急救前，3組患者的心率、MAP、SpO2水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。入院即刻，3組患者的心率均低于急救前，MAP、SpO2均高于急救前，且聯(lián)合組與觀察組的心率均低于對照組，MAP、SpO2均高于對照組(均P<0.05)，而聯(lián)合組與觀察組的心率、MAP、SpO2比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

表1 3組患者急救前后生命體征指標的比較(x±s)

2.2 3組患者凝血功能指標的比較 入院即刻，3組患者的PT、APTT、FIB、D-二聚體水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其中聯(lián)合組與觀察組的PT、APTT、D-二聚體水平均短于或低于對照組，F(xiàn)IB水平均高于對照組(均P<0.05)，而聯(lián)合組與觀察組的PT、APTT、FIB、D-二聚體水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組患者凝血功能指標的比較(x±s)

2.3 3組患者血清氧化應激指標的比較 入院即刻，3組患者的血清丙二醛、AOPP、SOD、GSH-Px水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其中血清丙二醛、AOPP水平由低到高均為聯(lián)合組、觀察組、對照組，血清SOD、GSH-Px水平由高到低均為聯(lián)合組、觀察組、對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者血清氧化應激指標的比較(x±s)

2.4 3組患者腦脊液神經(jīng)活動指標的比較 入院即刻，3組患者的腦脊液硫化氫、多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其中聯(lián)合組腦脊液硫化氫水平均低于觀察組與對照組，多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿水平均高于觀察組與對照組(均P<0.05)，而對照組與觀察組上述4個指標差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表4。

表4 3組患者腦脊液神經(jīng)活動指標的比較(x±s)

2.5 3組患者腎功能指標及GCS評分的比較 入院即刻，3組患者的血清肌酐、尿素氮、β2-MG水平與GCS評分比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。其中聯(lián)合組的血清肌酐、尿素氮、β2-MG水平均低于觀察組與對照組， GCS評分均高于觀察組與對照組(均P<0.05)，而對照組與觀察組以上指標差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表5。

表5 3組患者腎功能指標及GCS評分的比較(x±s)

2.6 3組患者預后情況的比較 術后6個月隨訪時，3組患者的GOS分級差異有統(tǒng)計學意義(H=8.872，P=0.012)，其中聯(lián)合組與觀察組GOS分級均優(yōu)于對照組(均P<0.05)，而聯(lián)合組與觀察組的GOS分級均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表6。

表6 3組患者GOS分級的比較[n(%)]

2.7 聯(lián)合組患者預后情況與院前時間及右美托咪定使用劑量的相關性 不同GOS分級的聯(lián)合組患者院前時間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而右美托咪定使用劑量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表7。Spearman秩相關檢驗結果顯示，聯(lián)合組GOS分級與院前時間呈負相關性(rs=-0.467，P=0.003)，與右美托咪定使用劑量則無相關性(rs=0.129，P=0.205)。

表7 不同GOS分級的聯(lián)合組患者院前時間及右美托咪定使用劑量的比較(x±s)

3 討 論

限制性液體復蘇策略是指在評估患者多發(fā)傷、失血與休克的情況后，如存在失血過多但機體仍有代償能力的表現(xiàn)，則主張簡單止血后給予小劑量液體復蘇，目標血壓亦可不必恢復至健康人水平，而是達到可接受的低血壓范圍，滿足身體基本需要即可，待手術徹底止血后再予以充分復蘇治療[8]?，F(xiàn)場急救通常不具備調(diào)配適宜血液制品開展成分輸血治療的條件，而積極液體復蘇治療可導致紅細胞、血小板和凝血因子被過度稀釋，患者機體的凝血功能與氧合功能均受到一定影響，這導致靜水壓升高和血凝塊穩(wěn)定性下降，對止血治療與機體耗氧量增加產(chǎn)生負面作用，加之室溫儲存下的液體可加重患者體溫下降趨勢，對維持生命體征極為不利[9]。有研究表明，常規(guī)快速輸注晶體液可增強興奮性氨基酸表達，導致STBI患者腦組織缺血缺氧，顱內(nèi)壓控制效果欠佳，可引起繼發(fā)性腦損害從而加重腦水腫，增加患者病死率[10]。本研究結果顯示，聯(lián)合組與觀察組患者入院即刻的心率和血清PT、APTT、D-二聚體水平均低于或短于對照組，而SpO2、MAP、血清FIB水平和預后GOS分級均高于對照組(均P<0.05)，這表明限制性液體復蘇治療將STBI患者血壓控制在較低水平的同時，可更有效地恢復患者血液氧合能力與凝血功能，其原因可能與限制性液體復蘇能確保血細胞與凝血因子仍在功能性濃度范圍內(nèi)有關，這對提高止血效率、改善患者預后有積極意義。本研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組與觀察組上述指標差異并無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，提示在限制性液體復蘇基礎上給予右美托咪定治療并不影響STBI患者的血流動力學、氧合能力和凝血功能，這可能與右美托咪定屬于α2腎上腺素受體激動劑有關，此類藥物可有效產(chǎn)生鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用，但并不造成呼吸抑制等不良事件，因此對血壓控制和氧合能力恢復等情況影響較小。

右美托咪定屬于高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，其激動脊髓與外周受體后可產(chǎn)生疼痛信號傳導阻滯作用，作用于心肌細胞可緩解心動過速，而激動腦干藍斑核受體后可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抑制交感活制作用[11]。由于不存在呼吸抑制，且鎮(zhèn)靜深度適宜，右美托咪定是臨床上較為理想的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜藥物之一。有研究表明，右美托咪定可抑制交感神經(jīng)活動從而顯著降低兒茶酚胺釋放量，持續(xù)擴張血管，下調(diào)去甲腎上腺素表達，使細胞代謝需求降低，避免血液代償性流向缺血組織，對創(chuàng)傷后氧化應激有較強的防治作用[12]。盛福庭等[13]研究發(fā)現(xiàn)，維持劑量[0.4 μg/(kg·h)]的右美托咪定在顱腦損傷手術患者中的應用效果和安全性最為突出，劑量較小可能無法通過減輕炎癥與應激損害達到腦保護的目的，劑量較大則可能因增加心動過緩的發(fā)生風險、延長清醒時間而導致患者預后欠佳。本研究結果顯示，聯(lián)合組血清丙二醛、AOPP水平均低于觀察組與對照組，而血清SOD、GSH-Px水平均高于觀察組與對照組(均P<0.05)，提示右美托咪定聯(lián)合限制性液體復蘇能有效地抑制STBI患者的氧化應激反應，其原因可能為羥乙基淀粉氯化鈉溶液有加快氧自由基清除的效果，而右美托咪定可通過抑制交感神經(jīng)活動進一步強化該效果，故二者聯(lián)用能更顯著地減輕STBI患者機體的氧化應激反應。

有學者發(fā)現(xiàn)，硫化氫具有脂溶性，其可自由穿透細胞膜發(fā)揮生理作用，參與學習、記憶、神經(jīng)元興奮等多種過程，近年來被證實為腦組織損傷后代謝紊亂的主要標志物之一：缺氧的情況下腦血管痙攣導致鈣離子內(nèi)流增多、鈣調(diào)素活性上調(diào)，從而促進胱硫醚-β合酶合成硫化氫，后者水平與患者昏迷程度密切相關[14]。5-羥色胺能纖維投射細胞群與乙酰膽堿能纖維投射細胞群均存在于腦干結構中，均是維持覺醒的重要作用體系，5-羥色胺水平增高反映高頻腦電圖活動降低，其可協(xié)同其他遞質(zhì)共同控制遞質(zhì)分泌、神經(jīng)環(huán)路與聽覺傳導通路的活動情況，且能響應呼喚刺激，因而與個體覺醒狀態(tài)關系緊密[15]。多巴胺、乙酰膽堿作為典型的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其水平降低提示神經(jīng)細胞被破壞、神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程被抑制、大腦皮層神經(jīng)點活動減慢，大量多巴胺、乙酰膽堿耗竭可導致意識水平丟失，但可通過外界刺激來恢復其表達水平[16]。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者的腦脊液硫化氫水平均低于對照組與觀察組，而5-羥色胺、多巴胺、乙酰膽堿水平和GCS評分均高于對照組與觀察組(均P<0.05)，這說明右美托咪定對STBI患者中樞神經(jīng)功能具有一定的保護作用，可改善患者的昏迷程度，提高促醒治療的效果。研究表明，右美托咪定可通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路使星形膠質(zhì)細胞中的腦源性神經(jīng)生長因子表達上調(diào)，對抗谷氨酸激動劑導致的神經(jīng)元凋亡，提高DNA修復酶8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶活性，減輕氧化應激與炎癥對腦組織的損害[17]。但其具體藥理機制尚未十分明確，有待進一步研究加以論證。

腎臟是失血性休克最常見的受累臟器之一，這多由血流灌注不足、炎癥級聯(lián)反應與氧化應激反應導致的腎小管細胞壞死、凋亡等因素引起，重癥失血性休克患者因腎損害而死亡的概率高達30%～80%，而在存活患者中接近半數(shù)可遺留永久性腎損害，這對其預后產(chǎn)生極其惡劣的影響[18]。有研究表明，右美托咪定可抑制腎臟交感神經(jīng)活動，減少抗利尿激素分泌，提高腎小球濾過率，從而避免腎小管細胞的凋亡程序被激活[19]。本研究結果顯示，聯(lián)合組患者的血清肌酐、尿素氮、β2-MG水平均低于觀察組與對照組(均P<0.05)，這提示右美托咪定能抑制各類STBI繼發(fā)性病理機制對患者腎臟組織的損害作用，具有一定的腎功能保護效果。趙偉紅等[20]認為，右美托咪定不僅可通過抑制炎癥反應、缺血缺氧對近曲小管上皮細胞的影響來減輕腎臟再灌注損傷，還可以通過激活腎臟細胞α2受體來下調(diào)高遷移率族蛋白B1與Toll樣受體4的表達，抑制細胞凋亡。

本研究結果顯示，聯(lián)合組與觀察組GOS分級均高于對照組(均P<0.05)，而聯(lián)合組與觀察組的GOS分級差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，這提示限制性液體復蘇可有效地改善STBI患者的預后，而在限制性液體復蘇基礎上加用右美托咪定對患者預后的影響則不明顯。分析其原因為，相較于積極液體復蘇，限制性液體復蘇可盡早恢復STBI患者機體的有效攝氧能力和顱內(nèi)供氧水平，并促進凝血功能重建以達到早期止血的目的，從而有效地減輕顱內(nèi)血腫對中樞神經(jīng)預后的影響；而加用右美托咪定雖然可減輕機體氧化應激反應并保護中樞神經(jīng)功能，盡早促進患者蘇醒，但其影響遠不足以改變患者的預后。這提示臨床上不應過度依賴此類藥物。此外，本研究結果還顯示，聯(lián)合組患者的GOS分級與院前時間呈負相關性(P<0.05)，但與右美托咪定的使用劑量無相關性(P>0.05)，這提示即便采用右美托咪定聯(lián)合限制性液體復蘇方案對STBI患者開展急救，患者的預后仍與其院前時間關系密切，而與右美托咪定的用藥劑量無較大聯(lián)系。推測其原因為手術治療的及時性仍然是主導STBI患者預后的重要條件，即使院前采取周密而妥善的急救措施，也應盡早將患者轉運至醫(yī)院進行手術治療。同時，上述結果說明右美托咪定的使用劑量并不影響聯(lián)合急救方案對STBI患者預后的改善效果，這與右美托咪定劑量可依賴性抑制應激反應并維持血流動力學穩(wěn)定的事實并不符合，可能是因為本研究中急救和轉運時將其劑量控制在0.2～0.7 μg/(kg·h)，并以協(xié)調(diào)限制性液體復蘇治療為原則，根據(jù)心率變化調(diào)節(jié)泵注速率，因此隨轉運時間延長，患者生命體征穩(wěn)定后用藥劑量增加并不多。

綜上所述，采用限制性液體復蘇進行院前急救可有效地改善STBI患者的血流動力學、氧合能力和凝血功能；而在此基礎上聯(lián)合應用右美托咪定則可更好地抑制機體的氧化應激反應，促進患者早期神經(jīng)功能恢復并避免腎功能損傷，具有較高臨床應用價值。