賈燕華 陳日新 李竟長(zhǎng) 羅展雄 劉漢鑫 劉 宇 李華蘭 武江波

(廣西柳州市人民醫(yī)院腫瘤科，柳州市 545000，電子郵箱：13633095654@163.com)

約有40%的非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，其中表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突變型NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高于EGFR基因野生型NSCLC患者；而腦轉(zhuǎn)移是NSCLC患者死亡的主要原因，未經(jīng)治療的EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期僅為2個(gè)月左右[1-3]。EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)能夠通過(guò)抑制EGFR效應(yīng)器的磷酸化來(lái)控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與增殖，是治療EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一線藥物[4-5]。但腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，對(duì)EGFR-TKI耐藥或不敏感的腫瘤細(xì)胞株在接受EGFR-TKI治療后仍會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，因此需要在EGFR-TKI治療時(shí)聯(lián)合局部治療[6]。放療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要手段，具有局部控制率高且副作用少的優(yōu)點(diǎn)。大量研究表明，放療聯(lián)合EGFR-TKI治療能夠提高EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的短期治療效果[7-10]。但目前關(guān)于聯(lián)合治療能否延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期與總生存期仍存在較大爭(zhēng)議；此外，對(duì)于聯(lián)合治療時(shí)機(jī)的選擇是否會(huì)影響治療效果仍未見相關(guān)研究報(bào)告。因此，為提高EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果，仍需要對(duì)放療聯(lián)合EGFR-TKI的治療方案進(jìn)行更深入的研究。本研究分析放療同步EGFR-TKI治療與先放療后行EGFR-TKI治療對(duì)EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的短期和遠(yuǎn)期療效的影響，以探究放療聯(lián)合EGFR-TKI治療的最佳時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2017年1月至2018年12月在我院就診的81例EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理診斷確診為NSCLC[11]，經(jīng)基因檢測(cè)判定為EGFR基因突變；(2)經(jīng)影像學(xué)檢查明確診斷為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[12]；(3)年齡≥18歲；(4)為初次診斷和治療的NSCLC患者；(5)卡氏功能狀態(tài)評(píng)分≥60分；(6)自愿參與本研究并接受本研究所需進(jìn)行的檢查與隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受EGFR-TKI治療后才出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移；(2)腦部放療前接受過(guò)EGFR-TKI治療；(3)無(wú)法判斷治療效果；(4)依從性差。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 分組方法 根據(jù)治療方法將患者分為同步放療組(34例)和先放療組(47例)。兩組患者的性別、年齡與服用EGFR-TKI類型、病程、病灶大小等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.3 治療方法 兩組患者均口服EGFR-TKI治療，服用的藥物包括吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140142；用法：250 mg/次，1次/d)、厄洛替尼(上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20170031；用法：150 mg/次，1次/d)與?？颂婺?貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061；用法：125 mg/次，3次/d)，根據(jù)患者病情確定具體用藥方案。以患者疾病出現(xiàn)進(jìn)展為治療結(jié)束時(shí)間。同步放療組在接受EGFR-TKI治療的同時(shí)進(jìn)行放射治療，先放療組在接受EGFR-TKI治療前兩周開始行放射治療。兩組放射治療的方案相同：總劑量為30 Gy，分10次進(jìn)行，每次劑量為3 Gy(1次/d，5次/周)。

1.4 隨訪與觀察指標(biāo) 本研究觀察起點(diǎn)時(shí)間為患者來(lái)我院接受治療之日，隨訪日期截至2021年3月31日，隨訪結(jié)束前所有患者均遵醫(yī)囑進(jìn)行治療與復(fù)查。(1)短期療效：于治療后3個(gè)月時(shí)，參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[13]進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解，指治療后所有可測(cè)量的病灶完全消失；部分緩解，指與治療前比較，治療后病灶長(zhǎng)徑之和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定，指與治療前比較，治療后病灶長(zhǎng)徑之和縮小<30%，或增加<20%；疾病進(jìn)展，指治療后基線病灶未縮小，甚至出現(xiàn)新病灶或基線病灶長(zhǎng)徑之和增大≥20%。(2)遠(yuǎn)期療效：評(píng)價(jià)指標(biāo)包括中位生存時(shí)間、中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、12個(gè)月與24個(gè)月生存時(shí)間、12個(gè)月與24個(gè)月顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率。(3)治療安全性評(píng)價(jià)：記錄患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率與嚴(yán)重程度，主要不良反應(yīng)包括皮疹、乏力、腹瀉、貧血、惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少和放射性炎癥等。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度根據(jù)目前國(guó)際通用的放射治療毒性標(biāo)準(zhǔn)[14]進(jìn)行判定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，并繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)比較兩組間生存曲線的差異。以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的短期療效的比較 先放療組患者的短期療效優(yōu)于放療同步組(z=-2.027，P=0.043)，見表2。

表2 兩組患者的短期療效的比較[n(%)]

2.2 兩組患者的生存情況的比較 截至隨訪結(jié)束時(shí)，本研究81例患者中刪失1例，存活的患者12例(其中同步放療組3例，先放療組9例)，其中疾病無(wú)進(jìn)展7例，占存活人數(shù)的58.33%。在死亡的68例患者中，因疾病進(jìn)展死亡的有67例，因其他原因死亡的有1例。同步放療組、先放療組的中位生存時(shí)間分別為18.0個(gè)月(95%CI：13.2～22.8)、25.0個(gè)月(95%CI：24.3～25.7)，后者長(zhǎng)于前者(χ2=8.708，P=0.003)，見圖1A；同步放療組、先放療組的中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為16.0個(gè)月(95%CI：10.5～21.5)、21.0個(gè)月(95%CI：16.5～25.5)，后者長(zhǎng)于前者(χ2=5.449，P=0.019)，見圖1B。兩組12個(gè)月生存率和12個(gè)月顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，而先放療組24個(gè)月生存率和24個(gè)月顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率均高于同步放療組(均P<0.05)，見表3。

圖1 兩組患者的生存曲線

表3 兩組患者不同時(shí)期的生存率的比較(%)

2.3 兩組患者的治療安全性的比較 患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)包括皮疹、乏力、腹瀉、貧血、惡心嘔吐、血小板減少、白細(xì)胞減少、放射性食管炎、放射性腦病和放射性肺炎，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。但先放療組患者腹瀉、血小板減少、白細(xì)胞減少和放射性食管炎的發(fā)生率均低于同步放療組(均P<0.05)，兩組患者其他不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

3 討 論

NSCLC患者的肺部癌細(xì)胞能夠通過(guò)與肺血管吻合的椎靜脈進(jìn)入腦部，進(jìn)而發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移時(shí)通常已經(jīng)錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)，預(yù)后極差。目前，對(duì)于EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，臨床上常使用化療與放療的手段進(jìn)行治療，但單獨(dú)使用化療或放療均易導(dǎo)致患者出現(xiàn)骨髓抑制，聯(lián)合使用放療和化療又易引起嚴(yán)重毒性反應(yīng)[15-16]。隨著靶向治療的發(fā)展，靶向藥物成為治療惡性腫瘤的主要手段[17]。葛挺等[18]研究發(fā)現(xiàn)，靶向治療聯(lián)合放療能夠下調(diào)NSCLC患者的癌胚抗原水平，并延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。但也有學(xué)者分析放療聯(lián)合EGFR-TKI治療與僅進(jìn)行EGFR-TKI治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的資料后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療并沒有明顯改善患者的生存狀況[19]。2016年，世界癌癥大會(huì)公布了BRAIN研究，該研究表明靶向治療藥物埃克替尼可作為EGFR基因突變型NSCLC多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者的一線用藥，對(duì)出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展的患者可聯(lián)合放療[20]。但該研究并未說(shuō)明放療聯(lián)合靶向治療對(duì)EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的益處，且沒有說(shuō)明進(jìn)行聯(lián)合治療的最佳時(shí)期。

鑒于單純靶向治療或放療在NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療上的優(yōu)勢(shì)，我們認(rèn)為兩者聯(lián)合治療可能對(duì)改善患者預(yù)后具有積極作用，而目前各研究針對(duì)聯(lián)合治療的效果得出的結(jié)論不一致，這可能是由于既往研究多為回顧性分析，受到不確定因素的影響而產(chǎn)生偏倚，且缺乏對(duì)兩者聯(lián)合治療時(shí)機(jī)的詳細(xì)分析。本研究比較了放療同步EGFR-TKI治療與放療后行EGFR-TKI治療的短期和遠(yuǎn)期療效，發(fā)現(xiàn)放療后行EGFR-TKI治療的患者的短期療效優(yōu)于行放療同步EGFR-TKI治療的患者(P<0.05)，且可獲得更高的完全緩解率與部分緩解率。同時(shí)，與行放療同步EGFR-TKI治療的患者相比，放療后行EGFR-TKI治療的患者獲得更長(zhǎng)的中位生存期、中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期，以及更高的24個(gè)月生存率、24個(gè)月顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率(均P<0.05)。這提示，先放療后行EGFR-TKI治療能夠降低EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者2年內(nèi)的顱內(nèi)進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外，先放療組患者腹瀉、血小板減少、白細(xì)胞減少和放射性食管炎等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于同步放療組(均P<0.05)，這提示在接受EGFR-TKI治療前先行放療，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

對(duì)于大多數(shù)治療惡性腫瘤的藥物，血腦屏障是影響其治療效果的一個(gè)重要因素。EGFR-TKI雖然可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但由于血腦屏障的存在，EGFR-TKI到達(dá)病灶部位的藥物濃度降低，治療效果下降。放療能夠增加血腦屏障的通透性，進(jìn)而增加EGFR-TKI在腦部病灶部位的有效濃度。此外，在使用藥物治療惡性腫瘤的過(guò)程中，會(huì)不可避免地產(chǎn)生耐藥性，EGFR基因突變型NSCLC患者的耐藥性與EGFR基因T790M位點(diǎn)發(fā)生突變有關(guān)，而放療能夠降低T790M位點(diǎn)突變的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。因此，放療聯(lián)合EGFR-TKI治療能夠提高EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的短期療效。但放療在增加患者血腦屏障通透性與降低T790M位點(diǎn)突變風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也會(huì)對(duì)人體局部細(xì)胞與組織產(chǎn)生損害作用，若在EGFR-TKI治療初期同步進(jìn)行放射治療，會(huì)增加患者的身體負(fù)荷，容易引發(fā)毒副反應(yīng)；對(duì)于放療耐受性較差的患者，還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的放射性肺炎，降低治療效果，甚至導(dǎo)致患者死亡[23-24]。因此，在EGFR-TKI治療前進(jìn)行放療能夠提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的短期治療效果，降低2年內(nèi)的顱內(nèi)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)與病死率，同時(shí)減少嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。但本研究的所有樣本均來(lái)自同一機(jī)構(gòu)，且樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，這可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響，今后需進(jìn)行樣本量更大、隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究來(lái)提高結(jié)果的可靠性。

綜上所述，對(duì)于EGFR基因突變型NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，與放療同步EGFR-TKI治療相比，先放療后EGFR-TKI治療可獲得更佳的短期療效，且能夠延長(zhǎng)患者的中位顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與中位生存時(shí)間，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。