楊靜怡 夏黎明 祝永福 蘇 雅

惡性腹水(Malignant ascites,MA)是指與腫瘤相關(guān)的腹腔內(nèi)液體的異常積聚，約占所有腹水成因的10%[1,2]。其發(fā)病率及病死率與日俱增，已嚴(yán)重威脅中國(guó)人群健康[3]。中醫(yī)學(xué)多將惡性腹水描述為“鼓脹”或“水脹”，一般將其發(fā)病病機(jī)概述為在本虛的基礎(chǔ)上，以氣、血、水三者互相膠結(jié)而為病，治療多以攻補(bǔ)兼施為主[4]。目前關(guān)于MA的治療除了利尿、腹腔穿刺引流、腹腔內(nèi)化療等傳統(tǒng)方法，免疫及靶向治療也相繼興起，然而各種治療手段各有局限，總體療效尚不能讓人滿意[5]。因此有效控制腹水的發(fā)生、緩解患者的不適癥狀、改善患者的生存質(zhì)量已成為惡性腹水治療的主要攻堅(jiān)方向。中醫(yī)藥作為輔助治療此病的一個(gè)重要手段，能夠協(xié)同西醫(yī)治療增效減毒，提高抗腫瘤效率，提高M(jìn)A患者生存質(zhì)量，穩(wěn)定病情。為此，本研究采用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)中藥湯劑治療惡性腹水的臨床療效，以期能夠?yàn)閻盒愿顾闹形麽t(yī)結(jié)合治療提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年10月，收集運(yùn)用中藥湯劑治療惡性腹水的RCT研究，并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞：①惡性腹水、②癌性腹水、③惡性腹腔積液、④癌性腹腔積液、⑤中醫(yī)、⑥中藥。檢索方式為：①+⑤、①+⑥、②+⑤、②+⑥、③+⑤、③+⑥、④+⑤、④+⑥。

1.2 文獻(xiàn)篩查

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)類型：臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)對(duì)象：①惡性腫瘤病理學(xué)診斷明確，并且影像學(xué)檢查提示存在腹腔積液，腹水細(xì)胞學(xué)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞；②組間均衡性好；③無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥；④預(yù)計(jì)生存期超過(guò)1個(gè)月。干預(yù)措施：治療組為中藥湯劑配合對(duì)照組所用方法治療，對(duì)照組為腹腔灌注或西醫(yī)常規(guī)治療。結(jié)局指標(biāo)：①腹水控制有效率：以常規(guī)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為參照,有效率取完全緩解及部分緩解例數(shù)總和占全部例數(shù)中的占比；②生活質(zhì)量提高率：采用Karnofsky評(píng)分法，規(guī)定生活質(zhì)量提高的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為治療后KPS評(píng)分較治療前增加10分。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①非RCT類型的研究；②實(shí)驗(yàn)研究非臨床治療性，研究結(jié)果未報(bào)道療效指標(biāo)或療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)缺乏規(guī)范性；③重復(fù)發(fā)表或者抄襲的文獻(xiàn)；④不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和數(shù)據(jù)提取由2名研究者按照相關(guān)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行文獻(xiàn)的初篩、復(fù)篩，并對(duì)最終納入的文獻(xiàn)提取有效的指標(biāo)數(shù)據(jù)。并對(duì)最終納入的RCT研究以Cochrane手冊(cè)建議的標(biāo)準(zhǔn)為參照[6]，進(jìn)行相關(guān)的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)，要點(diǎn)如下：①具體的隨機(jī)分配方法；②是否隱匿分組；③是否實(shí)施盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤有無(wú)存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。最后一步是進(jìn)行交叉核對(duì)，如若存在結(jié)論不統(tǒng)一，可由雙方討論解決問(wèn)題或協(xié)同第三方共同進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本次系統(tǒng)分析選用RevMan 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)指標(biāo)選擇相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，以95%置信區(qū)間(CI)作為區(qū)間估計(jì)。各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，一般I2檢驗(yàn)值低于50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。使用漏斗圖來(lái)評(píng)估最終納入的RCT研究有無(wú)發(fā)表偏倚性的存在。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果統(tǒng)計(jì)初次檢索到相關(guān)文獻(xiàn)共2249篇，剔除1716篇重復(fù)文獻(xiàn)后，再通過(guò)粗略閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，經(jīng)過(guò)初次篩選獲得文獻(xiàn)274篇，進(jìn)一步詳細(xì)閱讀全文后，剔除不符納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)236篇，并排除結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)22篇，最后共計(jì)收入16篇[7-22]，16項(xiàng)RCT試驗(yàn)的基本資料詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本資料特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的16個(gè)研究均有描述隨機(jī)分組，其中13個(gè)研究[7，8，10-12，14-18，20-22]采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，1個(gè)研究[13]采用區(qū)組隨機(jī)化分組，1個(gè)[19]采用分層隨機(jī)化分組，1個(gè)[9]運(yùn)用拋硬幣法分組,其余研究未具體描述分組方法；關(guān)于盲法，僅有1個(gè)研究[15]提及單盲分組，其余研究均未描述是否進(jìn)行隱匿分組及實(shí)施盲法；另有3個(gè)研究[8,15,19]報(bào)道了病例脫落情況，是否選擇性報(bào)告結(jié)果及其他偏倚來(lái)源，所有研究均未提及。見(jiàn)圖1。

圖1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 腹水控制有效率16個(gè)研究[7-22]均有報(bào)道腹水控制有效率，統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性在各研究間不存在(P=0.72，I2=0)，該項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)選擇固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，2組腹水控制有效率差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.47,95%CI(1.35,1.61),P<0.00001]，中藥的參與有利于腹水的控制。見(jiàn)圖2。

圖2 治療后腹水控制有效率比較

2.3.2 生存質(zhì)量改善率8個(gè)研究[9,11,14-19]報(bào)告了生活質(zhì)量改善率，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.56，I2=0)。結(jié)果顯示，相比單純西醫(yī)組，中藥湯劑參與組更能提高患者的生活質(zhì)量[RR=2.08，95%CI(1.67,2.58)，P<0.00001]。見(jiàn)圖3。

圖3 治療后生存質(zhì)量改善率比較

2.3.3 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖的制作運(yùn)用Revman 5.3軟件完成，關(guān)于納入研究發(fā)表性偏倚的檢測(cè)，選取腹水控制有效率作為衡量指標(biāo)。結(jié)果表明，納入研究的散點(diǎn)大多集中分布在漏斗中上段，個(gè)別散落在下段，提示納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚性不大。見(jiàn)圖4。

圖4 漏斗圖分析

3 討論

惡性腹水是惡性腫瘤患者晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，因其增長(zhǎng)迅速、出現(xiàn)反復(fù)、難以控制的特點(diǎn)，可致患者出現(xiàn)呼吸困難、尿少、腹脹、雙下肢浮腫、食欲不振、納差、電解質(zhì)紊亂、焦慮抑郁及失眠等呼吸、循環(huán)、消化系統(tǒng)功能的癥狀及心理情況方面的變化，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及精神狀態(tài)，后期逐漸發(fā)展為惡病質(zhì)更不能耐受腫瘤治療，阻礙了疾病的進(jìn)一步治療，同時(shí)也加速了疾病的進(jìn)展[23-25]。惡性腹水一旦出現(xiàn)，腫瘤患者的半數(shù)生存期平均為5.7個(gè)月，且病死率高，有相關(guān)研究提示腹水患者超過(guò)6個(gè)月的病死率甚至高達(dá)84%[1，26]。當(dāng)前的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療手段如利尿、腹腔引流、腹腔內(nèi)化療及熱灌注化療以及免疫、靶向治療等[25,27-30]，有療效但是癥狀易反復(fù)，且不良作用較明顯，經(jīng)濟(jì)成本亦較大，于大多MA患者而言亟需簡(jiǎn)便廉效的治療方法。

惡性腹水在中醫(yī)學(xué)中被認(rèn)為是“鼓脹”或“水脹”，綜合歷代醫(yī)者觀點(diǎn)通常將其基本病機(jī)概括為本虛標(biāo)實(shí)。夏黎明教授將惡性腹水之所以難以治療的關(guān)鍵病理要素歸因于瘤邪[31]。夏教授認(rèn)為腫瘤患者因放化療等腫瘤常規(guī)治療傷及臟腑元?dú)?，尤以脾失運(yùn)化、肝失疏泄、腎氣衰敗為要，臟腑功能不能正常調(diào)節(jié)，以致元?dú)獠荒芑?，瘤邪產(chǎn)生。反之瘤邪繼續(xù)損傷臟腑，阻塞脈絡(luò)，使得氣、血、水不能暢行，致患者身體漸衰，進(jìn)而氣血水飲停于腹中，發(fā)為腹水，而腹水又可作為新的病理因素加重氣機(jī)紊亂、滯停不前，使得疾病進(jìn)入一個(gè)惡性循環(huán)的過(guò)程。因此在治療惡性腹水時(shí)應(yīng)審證求因，辨證論治，攻補(bǔ)兼施。夏教授提出扶正亦是祛邪，祛邪即為扶正，不復(fù)正氣，則難以御邪，難除實(shí)邪，而邪不除正氣亦不能復(fù)。中藥湯劑符合辨證論治的中醫(yī)治則，李政等[14]運(yùn)用葶藶甘遂逐水飲聯(lián)合化療可明顯提升癌性腹水患者生存質(zhì)量及免疫功能，也說(shuō)明了中醫(yī)藥介入腹水治療有一定減毒抗癌作用。

本文使用Meta分析對(duì)16項(xiàng)中藥湯劑治療惡性腹水的RCT臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果表明，相比單純西醫(yī)治療，中藥湯劑的參與能夠提高腹水控制有效率及生活質(zhì)量評(píng)分。提示中醫(yī)藥干預(yù)惡性腹水療效確切，中西醫(yī)結(jié)合治療值得重視與推廣。

本研究中可能影響結(jié)果論證的局限性如下:①納入研究均未提及是否進(jìn)行隱匿分組，關(guān)于是否實(shí)施盲法，亦僅有1項(xiàng)研究提及單盲，因而并不能完全保證所納入RCT研究的真實(shí)性和可靠性，從而不可避免地導(dǎo)致實(shí)施偏倚以及測(cè)量偏倚的存在；②納入研究均為中文文獻(xiàn)，質(zhì)量一般，且存在種族偏倚，降低了本研究的論證強(qiáng)度和普適性；③多數(shù)研究治療療程為2～4周，療程時(shí)間較短，且未進(jìn)行隨訪，可能會(huì)影響療效的判斷；④對(duì)于療效指標(biāo)多是采用腹水控制有效率及生存質(zhì)量改善率，尚缺乏中醫(yī)的衡量標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估中醫(yī)學(xué)對(duì)于惡性腹水的療效；⑤各個(gè)研究中使用的中藥湯劑的方藥組成、服用劑量、西醫(yī)治療方案以及各研究人群的原發(fā)腫瘤、腫瘤分期及病程等不盡相同，增加了臨床的異質(zhì)性。此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)今后的研究工作有了重要的提示，為了評(píng)價(jià)中藥湯劑治療惡性腹水療效的精確性及有效性，仍需要設(shè)計(jì)更加合理、操作更加規(guī)范的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果。