周晴晴

“我很開心他有了擴(kuò)展人工智能的能力用在藥物設(shè)計(jì)和醫(yī)學(xué)方面的打算，特別是他想到了使用我的計(jì)算方法去嘗試添加新的研究元素，將生物機(jī)理和動(dòng)力學(xué)信息引入傳統(tǒng)的藥物設(shè)計(jì)中去。這個(gè)想法目前還沒有被制藥行業(yè)使用，我認(rèn)為它有很大的成功機(jī)會(huì)……當(dāng)疫情結(jié)束，我一定會(huì)親自去我們?cè)诤贾莸墓?，幫助分析、指?dǎo)動(dòng)力學(xué)和機(jī)理上的研究。我衷心祝愿晨佇（杭州）生物科技有限公司和支持它的人都能夠取得巨大成功！”一段來自2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主——阿里耶·瓦謝爾（Arieh?Warshel）教授的祝言為這個(gè)名為“晨佇科技”的“新生”醫(yī)藥科技企業(yè)帶來了莫大的肯定與發(fā)展的自信，其中提到的藥物設(shè)計(jì)的前沿手段也為我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域變革謀求了一種新的可能。而“他”這一代稱，指的則是晨佇（杭州）生物科技有限公司（以下簡稱“晨佇科技”）創(chuàng)始人，香港中文大學(xué)（深圳）醫(yī)學(xué)院、生命健康學(xué)院助理教授，廣東省珠江青年拔尖人才，深圳市孔雀人才——白晨。即便眾多“標(biāo)簽”在身，但當(dāng)走近他時(shí)會(huì)發(fā)現(xiàn)，他是一位純粹的創(chuàng)業(yè)者、科研工作者。

晨佇科技的創(chuàng)立絕非偶然或沖動(dòng)，而是白晨在領(lǐng)域內(nèi)多年沉淀，深思熟慮而結(jié)出的碩果。目前，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)通過數(shù)十年的蓬勃生長，已經(jīng)逐漸從“跟蹤模仿”穩(wěn)步邁向“原始創(chuàng)新”。在如此百年未有之大變局的時(shí)代背景下，于化學(xué)領(lǐng)域求學(xué)數(shù)年、在生物化學(xué)結(jié)合領(lǐng)域積極實(shí)踐的白晨，從“健康中國”戰(zhàn)略指引的前行方向中精準(zhǔn)捕捉到了其職業(yè)生涯的發(fā)展機(jī)遇。他決心帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將藥物靶標(biāo)的機(jī)理、動(dòng)力學(xué)研究創(chuàng)新性地與AI藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合，在“晨”光熹微之際，打造出一條全新的AI藥物研發(fā)路線。

博觀而約取

與阿里耶·瓦謝爾教授的相遇還要追溯至白晨“初出茅廬”的科研成長時(shí)期。在此之前，上海交通大學(xué)的求學(xué)經(jīng)歷已經(jīng)為他在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法和計(jì)算化學(xué)方面打下了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，此后在美國布蘭迪斯大學(xué)（Brandeis?University）度過的5年時(shí)間更讓他開闊了科研視野，進(jìn)一步完善了對(duì)行業(yè)的認(rèn)知。其間，他不僅在導(dǎo)師朱迪斯·赫茲菲爾德（Judith?Herzfeld）教授的指導(dǎo)下開發(fā)出了一種全新的亞原子力場——LEWIS系列第三代，“它使用顯式電子，可比隱式電子更高效地被賦予極化性和反應(yīng)性”；還成功推動(dòng)了第一代LEWIS的落地應(yīng)用，并將其推廣至水合氫離子和氫氧根離子的表面傾向、自電離和電中和的研究之中。

而階段性成功的短暫欣喜遠(yuǎn)不足以使白晨停下挑戰(zhàn)自我的步伐，“博士畢業(yè)后，我對(duì)用計(jì)算方法研究復(fù)雜生物大分子機(jī)器這一課題很感興趣，因此選擇加入了阿里耶·瓦謝爾教授的團(tuán)隊(duì)”。正是這種無懼跳出科研舒適圈的拼搏與努力，讓白晨收獲了這位科學(xué)巨匠的高度贊譽(yù)：“白晨曾經(jīng)在南加州大學(xué)長期從事我的研究助理工作，在那里，他展示了深刻的思想和對(duì)生物醫(yī)藥的濃厚興趣?！边@也同時(shí)為成功邀請(qǐng)諾獎(jiǎng)得主擔(dān)當(dāng)晨佇科技的重要支撐力量埋下了伏筆。而白晨自己也在博學(xué)精思之后，逐漸開啟了大尺度生物分子機(jī)器的多維度建模和計(jì)算模擬與藥物開發(fā)方面的研究。

2020年11月，白晨正式回國加入香港中文大學(xué)（深圳），并建立起了自己的課題組?！拔覀冋n題組致力于對(duì)各類重要大分子生物體系開展結(jié)構(gòu)、功能、機(jī)理和藥物開發(fā)方面的研究工作。同時(shí)以這些機(jī)理研究為驅(qū)動(dòng)力，結(jié)合人工智能技術(shù)，開展創(chuàng)新小分子、大分子藥物研發(fā)工作。我希望能夠?qū)?shí)驗(yàn)室的研究成果實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，又不想‘假手于人，所以在今年注冊(cè)成立了晨佇生物科技有限公司，致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)工作。”這是公司的創(chuàng)立宗旨，也是白晨的科研決心。

厚積而薄發(fā)

“機(jī)理研究是理解靶點(diǎn)蛋白工作過程以及藥物分子如何影響這個(gè)過程的基礎(chǔ)，創(chuàng)新藥物研發(fā)是分子機(jī)理研究的延伸?！边@是白晨奉為圭臬的科研方針，也是其在公司埋首研發(fā)時(shí)，對(duì)合作伙伴常掛在嘴邊的諄諄叮囑。有此感悟，仍是源自其深厚的學(xué)術(shù)積淀。

白晨發(fā)現(xiàn)，如果不搞清楚蛋白活化的機(jī)理，則極有可能在制藥過程中導(dǎo)致嚴(yán)重錯(cuò)誤。對(duì)此，他解釋道：“傳統(tǒng)的AI藥物設(shè)計(jì)主要關(guān)注提高小分子與靶標(biāo)蛋白非活性態(tài)和（或）活性態(tài)這兩個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)的親合力繼而對(duì)以此為AI模型的核心數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而忽略了藥物分子對(duì)過渡態(tài)能量及能壘的影響。這樣的后果就是，蛋白的活化工作過程就是一個(gè)‘黑盒子，而這可能會(huì)帶來嚴(yán)重的錯(cuò)誤?！钡K于科技的發(fā)展水平，過去人們疏于注意這一點(diǎn)實(shí)為“情有可原”。

首先，對(duì)蛋白質(zhì)過渡態(tài)的捕捉和機(jī)理研究都非常難。過渡態(tài)構(gòu)象在實(shí)驗(yàn)層面是無法獲得的，其存在時(shí)間往往只有幾到幾十飛秒（10-15秒），業(yè)內(nèi)普遍采用的XRD和cryo-EM技術(shù)來不及對(duì)其進(jìn)行捕捉。此外，在計(jì)算模擬方面，一個(gè)靶點(diǎn)蛋白一般包含幾萬個(gè)氨基酸原子，在如此大的自由度下進(jìn)行構(gòu)象從非活化到活化態(tài)的轉(zhuǎn)化和采樣，無疑是為科研人員提出了巨大挑戰(zhàn)。最后，如何將伴隨構(gòu)象轉(zhuǎn)化過程的物理、化學(xué)事件（例如ATP水解、ADP解離等）與構(gòu)象變化耦合起來得到完整的工作路徑，又是一個(gè)令學(xué)界冥思苦想的難題。“無論何種研究，其得到的結(jié)果必須經(jīng)得起同行評(píng)議的檢驗(yàn)和推敲，并且理論預(yù)測的結(jié)果要能和實(shí)驗(yàn)符合。能把這件事做好，絕非易事?！卑壮垦a(bǔ)充道。

“要攻克這些關(guān)卡，機(jī)理研究就需要和AI技術(shù)相結(jié)合。”在本質(zhì)上，藥物分子設(shè)計(jì)是要去探索一個(gè)化學(xué)空間，找到有藥效的分子。但因?yàn)樗幬锓肿拥幕瘜W(xué)空間過于龐大（約為1060），相當(dāng)于宇宙中所有原子的總和，所以只有使用AI技術(shù)才能夠充分探索。那么，訓(xùn)練數(shù)據(jù)的好壞就成了影響人工智能模型性能的決定性因素。確定這一點(diǎn)后，白晨率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地引入了分子對(duì)靶標(biāo)蛋白機(jī)理影響的動(dòng)力學(xué)信息，通過這些數(shù)據(jù)提高了AI訓(xùn)練的“天花板”?！皩?duì)此我可以自信地說，晨佇科技目前是世界范圍內(nèi)第一家有能力做到這一點(diǎn)的藥物研發(fā)公司?！卑壮繄?jiān)定道。

另外，據(jù)白晨透露，這一科研思維已經(jīng)得到了眾多行業(yè)專家的認(rèn)可。他們不僅在公司內(nèi)部構(gòu)建了志同道合的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)，除瓦謝爾教授外，還吸納了許多教授級(jí)科研人才。在他們的支持下，晨佇科技聚力打造了一個(gè)從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)，靶標(biāo)蛋白出發(fā)，經(jīng)歷機(jī)理研究、AI藥物（大分子、小分子、偶聯(lián)藥物）設(shè)計(jì)，從而得到先導(dǎo)化合物，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測的創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺(tái)，并在此基礎(chǔ)上開啟了多條研發(fā)管線?！拔覀冞x擇的靶標(biāo)蛋白類型豐富且極具代表性，目前包括了酶、離子通道、G蛋白偶聯(lián)受體等，這些都是特別重要的藥物靶點(diǎn)。其中，進(jìn)展最快的管線已經(jīng)完成了前期的藥物分子設(shè)計(jì)，即將進(jìn)入分子合成及臨床前生化實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證階段?！边@意味著，晨佇科技的第一個(gè)化合物可能不日產(chǎn)出。

雖然鋒芒初現(xiàn)，但一款創(chuàng)新藥物從研發(fā)到成功上市，絕對(duì)是一個(gè)長期且持續(xù)的攻關(guān)過程，不可能畢其功于一役，因此更需要業(yè)內(nèi)多家公司、眾多有識(shí)之士的勠力同心、通力合作。白晨也深諳此理，他說：“晨佇科技將始終堅(jiān)持以創(chuàng)新為本，專注于整個(gè)流程最前期的藥物發(fā)現(xiàn)階段，致力于為業(yè)內(nèi)提供更可靠的先導(dǎo)化合物，做好原創(chuàng)醫(yī)藥的‘先鋒軍，然后再不斷提高自身的研發(fā)實(shí)力，向更重要、更難的藥物靶點(diǎn)發(fā)起沖鋒。只希望在不遠(yuǎn)的將來，我和我背后的團(tuán)隊(duì)能夠和業(yè)內(nèi)同仁一起推動(dòng)國內(nèi)原研藥的成功，為更多人的健康事業(yè)保駕護(hù)航?！?/p>

（責(zé)編：關(guān)弋）