張?zhí)锾铮?冷雪榮， 戚小紅， 郭 敏， 管艷萍， 唐蒙蒙

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院兒科， 北京 100053)

伴中央顳區(qū)棘波的兒童良性癲癇(Benign epilepsy in children with central temporal spikes，BECTS)是兒童常見的特發(fā)性癲癇綜合征，具有年齡依賴性特點(diǎn)，多發(fā)病于3～13歲，高發(fā)年齡7～10歲，臨床發(fā)作及異常放電在青春期前后趨于自然緩解[1]。因其發(fā)作不頻繁，藥物控制效果良好，且具有可預(yù)測(cè)的自然緩解傾向，通常認(rèn)為其自然預(yù)后良好，認(rèn)知功能損傷小，智力一般無明顯受損。近年來，隨著神經(jīng)心理學(xué)及認(rèn)知行為研究方法的不斷發(fā)展，更多的研究表明，BECT并非絕對(duì)良性，不僅變異型存在明顯認(rèn)知功能減退外，普通典型BECT在發(fā)病早期即存在認(rèn)知損害，包括言語理解、加工記憶、操作執(zhí)行以及情緒等方面[2]。目前關(guān)于BECT認(rèn)知功能損害及相關(guān)機(jī)制尚無明確定論，可能與異常放電對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)正常功能的干擾與破壞有關(guān)[3]。本研究通過總結(jié)BECT初治患兒的臨床、腦電圖特點(diǎn)及認(rèn)知損害情況，探討其認(rèn)知損害的特點(diǎn)及可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2019年1月至2021年6月首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院兒科收治的105例初治BECT患兒作為試驗(yàn)組。入組標(biāo)準(zhǔn)：診斷須符合ILAE的BECT診斷標(biāo)準(zhǔn)；未服用抗癲癇藥物治療；同意配合檢查及測(cè)試；在正規(guī)學(xué)校接受教育。排除標(biāo)準(zhǔn)：智商70以下的智力障礙患兒；合并視聽障礙或精神心理疾病者。BECT組105例患兒中男54例，女51例，就診年齡6.2～13.5歲，平均(8.02±1.81)歲，起病年齡3.0～12.0歲，平均(7.25±2.04)歲，病程0.2～3.5年不等。對(duì)照組是105例性別、年齡與試驗(yàn)組相匹配的普通學(xué)齡兒童，一般情況正常，無精神心理疾病、發(fā)育異?；虼x性疾病，其中男/女例數(shù)分別為54/51，平均年齡(8.21±1.88)歲。兩組性別和年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，并均已簽署知情同意書。見表1。

表1 105例BECT初治患兒的一般資料

1.2腦電圖記錄:BECT組患兒均完成24h長程EEG(國產(chǎn)云深，PN-NET)檢查，按照國際10～20系統(tǒng)安放頭皮電極，連接19導(dǎo)聯(lián)，過程中行睜閉眼、過度換氣及閃光刺激等誘發(fā)試驗(yàn)，行單、雙極導(dǎo)聯(lián)記錄腦電。分析清醒期及睡眠期的腦電活動(dòng)，主要內(nèi)容包括背景活動(dòng)、異常放電部位、放電頻率及波形特點(diǎn)等。

1.3頭顱核磁檢查:BECT組患兒均完成頭顱MRI(西門子，MAGNETOM Avanto3T)矢狀位+冠狀位+橫斷面平掃檢查，以明確或除外明顯結(jié)構(gòu)異常。

1.4認(rèn)知功能檢查:采用《中國韋氏兒童智力量表第4版(Wechsler Intelligence Scale for Children-4th Edition，WISC-IV)》評(píng)估患兒認(rèn)知功能情況，包括言語理解、知覺推理、工作記憶、加工速度等4個(gè)部分指數(shù)智商及合成總智商，總智商(FIQ)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：正常：>90分；低于正常：80～89分；臨界：70～79分；智力損害：<70分。

2 結(jié) 果

2.1臨床特征:本研究105例BECT患兒均為睡眠中發(fā)作，多在入睡后30min內(nèi)出現(xiàn)發(fā)作，少數(shù)在蘇醒前發(fā)作，無清醒時(shí)發(fā)作。其中45例患兒表現(xiàn)為單純局灶性發(fā)作，包括口咽部起始的感覺運(yùn)動(dòng)性發(fā)作。60例局灶性發(fā)作可繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。發(fā)作頻率為1～13次/年，中位發(fā)作頻率為5次/年，平均發(fā)作頻率(5.63±3.22)次/年。發(fā)作時(shí)長從10s至8min不等，多在5min以內(nèi)，中位發(fā)作時(shí)長為2.5min，平均發(fā)作時(shí)長為(2.51±1.99)min。20例患兒存在抽搐相關(guān)家族史，其中14例為熱性驚厥家族史，6例為癲癇家族史。

2.2腦電圖特點(diǎn):本組BECT患兒有65例發(fā)作間期可見清醒及睡眠腦電呈現(xiàn)雙側(cè)放電，單側(cè)放電40例，其中21例為左側(cè)放電，19例為右側(cè)放電。發(fā)作間期的典型腦電表現(xiàn)為正常背景活動(dòng)上，反復(fù)出現(xiàn)以中央顳區(qū)為主的棘慢波或尖慢波，通常為高波幅的棘波或尖波后緊跟慢波，且慢波波幅多低于棘波或尖波，異常放電可向額、頂或枕部擴(kuò)散，但尖波或棘波的波幅通常在中央?yún)^(qū)最高。入睡后異常放電顯著增多，尤其非快動(dòng)眼睡眠N1和N2期?？梢姵掷m(xù)性放電，部分患兒清醒期腦電圖可正常。BECT異常放電部位并非固定不變，長程腦電監(jiān)測(cè)中?？梢妴蝹?cè)、雙側(cè)放電或游走性放電。

2.3頭顱核磁結(jié)果:本研究105例BECT初治患兒經(jīng)頭顱磁共振檢查后，僅7例存在輕度影像學(xué)異常，分別為左側(cè)海馬體積縮小，左側(cè)顳角擴(kuò)大，雙側(cè)海馬體積小及腦室旁異常信號(hào)，雙側(cè)側(cè)腦室旁異常信號(hào)，左側(cè)海馬異常信號(hào)，左側(cè)頂枕葉皮層稍增厚，右額葉小片髓鞘化不良。這些患兒中，發(fā)作間期腦電圖4例為雙放電，3例為單側(cè)。臨床發(fā)作來看，4例為繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作，3例為局灶性發(fā)作。平均發(fā)作時(shí)長3.71min、發(fā)作頻率5.07次/年。見表2。

表2 輕度影像學(xué)異常的7例BECT患兒臨床特點(diǎn)

2.4WISC-IV智力測(cè)試:WISC-IV智測(cè)結(jié)果顯示，BECT組患兒總智商及言語理解、知覺推理、工作記憶及加工速得度指數(shù)均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(94.10±10.00 vs 98.66±8.92; 92.81±10.63 vs 99.00±10.32; 97.86 ± 12.03 vs 102.14±9.03; 100.07±11.10 vs 102.26±10.49; 90.66±12.10 vs 93.11±12.42;all P<0.001)。BECT患兒按放電側(cè)別分成單側(cè)放電組(n=40例)及雙側(cè)放電組(n=65例)，雙側(cè)放電組在總智商及言語理解、工作記憶及加工速度指數(shù)均低于單側(cè)放電組(97.30±10.01 vs 92.12±9.55,P=0.011; 95.78±10.26 vs 90.98±10.52,P=0.024; 105.44±8.55 vs 96.77±11.25,P<0.001; 95.00±11.90 vs 87.98±11.52,P=0.004)，在知覺推理指數(shù)方面二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(96.45±12.27 vs 98.72±11.89,P=0.354)。隨后分別按發(fā)作形式、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)長將BECT患兒分組進(jìn)行比較智商及相應(yīng)指數(shù)，結(jié)果表明局灶性發(fā)作患兒的言語理解指數(shù)明顯高于(95.44±11.42 vs 90.83±9.63,P=0.031)繼發(fā)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作者；發(fā)作頻率低(≤5次/年)的患兒言語理解指數(shù)明顯高于(97.29±9.13 vs 88.42±10.23,P<0.001)發(fā)作頻率高者(>5次/年)，發(fā)作持續(xù)時(shí)間短的(≤2min)患兒工作記憶指數(shù)明顯高于(103.29±8.07 vs 97.35±12.55,P=0.006)發(fā)作時(shí)間長者(>2min)，但總智商及其他相應(yīng)指數(shù)著差異(均P>0.05)。見表3～7。

表3 BECT組和對(duì)照組WISC-IV智測(cè)結(jié)果

表4 BECT組放電側(cè)別對(duì)應(yīng)WISC-IV情況

表5 BECT組不同發(fā)作形式對(duì)應(yīng)WISC-IV情況

表6 BECT組不同發(fā)作頻率對(duì)應(yīng)WISC-IV情況

表7 BECT組不同發(fā)作時(shí)長對(duì)應(yīng)WISC-IV情況

3 討 論

BECT約占兒童癲癇的15～25%左右，是一種特發(fā)性部分性癲癇綜合征，多起病于學(xué)齡前期或?qū)W齡期，通常發(fā)作稀少，對(duì)藥物治療反應(yīng)佳。典型發(fā)作多見于睡眠中，一般起始于單側(cè)舌或口咽部感覺異常，繼之出現(xiàn)口角、舌咽的陣攣樣抽搐或發(fā)聲障礙，部分可擴(kuò)散至上肢或軀干，少數(shù)出現(xiàn)全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作。本研究中BECT患兒平均起病年齡為7.25歲，男女比例為1.06:1，平均發(fā)作頻率5.63次/年，105例患兒發(fā)作均見于睡眠中，約42.9%為局灶性發(fā)作，另外57.1%除局灶性發(fā)作外，有時(shí)可繼發(fā)性全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作，符合該病一般特征。此外，患兒典型腦電圖與既往研究[4]一致，表現(xiàn)為中央顳區(qū)起源的高幅棘慢波，通常該區(qū)波幅最高，可擴(kuò)散至同側(cè)額、頂導(dǎo)聯(lián)或?qū)?cè)，放電具有多樣性，單側(cè)放電、游走性放電或雙側(cè)放電可見于同一患兒的同次或多次腦電圖監(jiān)測(cè)，清醒期腦電圖可正?；虍惓＃咧袔缀蹙挟惓７烹?，且在非快動(dòng)眼睡眠期顯著增加，呈長程持續(xù)或間斷發(fā)放的高幅尖波、棘波、尖慢/棘慢復(fù)合波。

BECT病因目前尚不明確，一般認(rèn)為該病具有一定遺傳異質(zhì)性，約5～50%BECT患者具有陽性家族史，本研究中家族陽性率約為19%，一般認(rèn)為該病由多基因遺傳與外界環(huán)境共同作用導(dǎo)致發(fā)病。BECT患者多無明顯結(jié)構(gòu)性異常，大樣本研究[5]發(fā)現(xiàn)約3.4%BECT患兒存在輕度神經(jīng)影像學(xué)異常，包括囊腫、腦室異常、白質(zhì)異常。本研究中7例(6.7%)患兒存在神經(jīng)影像學(xué)異常，該比例偏高，可能與樣本量小有關(guān)，這些異常包括單側(cè)或雙側(cè)海馬體積縮小、腦室旁異常信號(hào)、皮層的微小增厚或髓鞘化不良等。理論上認(rèn)為這類輕度異常與癲癇無直接關(guān)系，但是否會(huì)對(duì)BECT臨床發(fā)作及放電產(chǎn)生間接作用仍無定論。我們初步分析發(fā)現(xiàn)影像學(xué)異常側(cè)別或部位與癥狀學(xué)起源及放電部位呈現(xiàn)部分一致性，有5例(71.4%)患兒影像學(xué)異常側(cè)別與放電側(cè)別一致。Choi HS等研究[6]認(rèn)為BECT雖無明顯神經(jīng)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)異常，但可能存在腦網(wǎng)絡(luò)的微觀連接異常。因此，我們認(rèn)為輕度影像學(xué)異常有可能間接參與影響B(tài)ECT患兒的異常放電，作為其病因?qū)W或癥狀性的組成部分，該猜想仍需更進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí)。

BECT呈年齡依賴性自愈傾向，約99.8%患者在18歲前達(dá)到臨床發(fā)作及腦電圖的緩解，通常智力正?；蚵缘停加姓J(rèn)知缺陷，單藥控制多可滿意控制發(fā)作。隨著近年來其研究的深入，其“良性”屬性受到挑戰(zhàn)。越來越多的神經(jīng)心理學(xué)研究[7,8]發(fā)現(xiàn)BECT患兒存在認(rèn)知損害、情緒障礙，可出現(xiàn)記憶力減退、理解能力下降、加工整合能力損傷及注意力破壞等認(rèn)知損害，其閱讀、計(jì)算、拼寫、視空間記憶、操作及成績均較正常同齡兒成績差，常導(dǎo)致學(xué)業(yè)延遲，此外還存在較高的焦慮、抑郁風(fēng)險(xiǎn)或共患病(如多動(dòng)癥)，明顯損害其社會(huì)功能。

通過與正常同齡兒童比較，我們發(fā)現(xiàn)BECT患兒在發(fā)病早期確已存在認(rèn)知損害，盡管其總智商仍在正常范圍，但其言語理解及總智商得分均明顯低于健康兒童，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前研究[9]認(rèn)為感覺性語言中樞(Wernicke區(qū))涵蓋與言語理解相關(guān)的廣泛語言功能區(qū)，如語音感知、口語理解、視覺語言、語義分配、詞語檢索、言語陳述與復(fù)述等，解剖上包括顳上回后部、顳中回、緣上回、角回以及部分前額葉和頂葉皮質(zhì)。事實(shí)上，Rolandic區(qū)與Wernicke區(qū)之間存在解剖上的重疊。我們認(rèn)為BECT組言語理解及總智商減低可能與Rolandic區(qū)異常放電對(duì)感覺性語言功能區(qū)的直接或間接破壞有關(guān)。影像學(xué)研究[10]發(fā)現(xiàn)BECT患兒前額葉灰質(zhì)體積的增長率高于正常健康兒童，額葉、島葉可能存在解剖發(fā)育異常及功能的增強(qiáng)或減弱。BECT患兒較正常兒童語言理解得分低，可能與其癲癇放電對(duì)雙側(cè)聽覺皮層、顳區(qū)及下額葉皮質(zhì)的激活抑制有關(guān)。BECT患者治療后的額顳區(qū)及海馬旁回δ頻帶背景電活動(dòng)較治療前顯著降低。上述研究提示額顳島葉的腦微觀結(jié)構(gòu)可能存在發(fā)育異常，作為BECT認(rèn)知行為損傷的解剖學(xué)基礎(chǔ)。本研究還發(fā)現(xiàn)，腦電圖雙側(cè)放電的BECT患兒較單側(cè)者總智商及言語理解、工作記憶、加工速度指數(shù)均較低，提示認(rèn)知損害較單側(cè)組嚴(yán)重，可能為腦功能損傷嚴(yán)重的危險(xiǎn)因素。近年通過功能核磁發(fā)現(xiàn)，BECT患者Rolandic網(wǎng)絡(luò)、背側(cè)額葉網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等存在特定頻率的功能連接的異常，包括功能連接數(shù)量的增加或減少、整合性及效率的異常，進(jìn)而從腦白質(zhì)功能網(wǎng)絡(luò)角度提供BECT認(rèn)知損傷的可能機(jī)制[11]。上述研究提示BECT可能存在廣泛腦網(wǎng)絡(luò)的功能異常。雙側(cè)放電者認(rèn)知損害更嚴(yán)重可能與放電部位廣泛，腦網(wǎng)絡(luò)功能受損范圍廣、程度重有關(guān)，提示雙側(cè)放電可能是遠(yuǎn)期認(rèn)知潛在更的一個(gè)危險(xiǎn)因素，因此需要引起足夠重視，臨床上對(duì)于放電廣泛者需要更積極的干預(yù)治療以及更密切的隨訪。

部分學(xué)者認(rèn)為[12]起病年齡、發(fā)作頻繁、持續(xù)時(shí)間長及持續(xù)放電等因素可能是病情嚴(yán)重、認(rèn)知損傷的不良因素，頻繁發(fā)作及睡眠中持續(xù)異常放電可引起認(rèn)知相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)異常，從而導(dǎo)致腦功能紊亂，并且在發(fā)作及放電改善后，仍可遺留長期的認(rèn)知缺陷。但也有研究[5]發(fā)現(xiàn)放電指數(shù)≥30%與30%以下患兒的智測(cè)及多動(dòng)行為無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中，我們分別將發(fā)作形式、發(fā)作頻率、發(fā)作時(shí)長作為單獨(dú)因素對(duì)BECT患兒進(jìn)行智商測(cè)評(píng)分析，結(jié)果表明不同發(fā)作形式(局灶性或繼發(fā)GTCS)、發(fā)作頻率或發(fā)作時(shí)長的患兒在部分智商指數(shù)上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，雖然總智商及其他幾項(xiàng)指數(shù)并不具備一致性的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也提示這些因素可能對(duì)認(rèn)知有不同程度的潛在影響，需要更大樣本量的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證。