李敬敬， 金國璽

(1.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科， 安徽 蚌埠 233099 2.安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院/淮南市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科， 安徽 淮南 232007)

糖尿病患者以血糖升高為主要臨床表現(xiàn)，在長期高糖及代謝紊亂背景下，患者常出現(xiàn)腎臟、神經(jīng)、心臟等組織器官病變、功能障礙甚至衰竭，對(duì)于2型糖尿病患者而言，糖尿病腎病是其并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重性均較高的慢性微血管并發(fā)癥。2型糖尿病腎病患者的臨床癥狀體征不僅包括微量至大量蛋白尿、腎功能損傷等，嚴(yán)重者也可出現(xiàn)腎功能衰竭，多數(shù)研究認(rèn)為，遺傳因素、機(jī)體代謝紊亂、氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)均在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[1]。最新研究顯示，作為一種軸突誘向因子，Netrin-1具有血管生成導(dǎo)向作用，可提高血管密度、減少組織纖維化，且與糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生及發(fā)展具有密切關(guān)聯(lián)性[2]。此次研究就血清Netrin-1水平與2型糖尿病腎病的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了分析，旨在進(jìn)一步明確Netrin-1在糖尿病慢性并發(fā)癥中發(fā)揮的作用，并為糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測提供新的研究導(dǎo)向，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象：將我院2019年8月至2021年8月收治的180例2型糖尿病患者納入此次病例對(duì)照研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：空腹葡萄糖≥7.0mmoL/L，或隨機(jī)葡萄糖≥11.1mmoL/L，或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2h后葡萄糖≥11.1mmoL/L且存在糖尿病典型臨床表現(xiàn)；②臨床資料保存完整且自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病、特殊類型糖尿病或繼發(fā)性糖尿病；②合并急性感染、嚴(yán)重應(yīng)激，或處于圍手術(shù)期；③合并急性腎損傷或原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球腎病等其他類型腎臟病變；④合并糖尿病急性并發(fā)癥。180例患者中，女121例，男59例，年齡29～85歲，平均(54.17±8.82)歲。本研究符合赫爾辛基宣言原則，并已征得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過、獲取患者知情同意。

1.2分組方法：在患者入組第2天抽取其空腹靜脈血及尿液，在血清空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、總膽固醇(TC)等常規(guī)指標(biāo)檢測的基礎(chǔ)上，使用酶聯(lián)免疫吸附法測定其血清Netrin-1蛋白水平[4]，試劑盒購自泛柯實(shí)業(yè)有限公司；FPG檢測采用葡萄糖氧化酶法，HbA1c檢測使用高效液相層析法，Cr、TC檢測均使用酶法。此外，對(duì)患者尿白蛋白肌酐比值(UAER)進(jìn)行檢測，UAER=尿微量白蛋白(mg/L)/尿肌酐(g/L)。按照患者UAER檢測結(jié)果[5]，將其分別納入正常白蛋白尿組(UAER<30mg/gCr)、微量白蛋白尿組(UAER30～<300mg/gCr)、大量白蛋白尿組(UAER≥300mg/gCr)。

2 結(jié) 果

2.1分組結(jié)果：180例患者中，55例UAER30～<300mg/gCr，31例UAER≥300mg/gCr，其余94例UAER<30mg/gCr，將其分別納入微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組。

2.2基線臨床資料：正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、大量白蛋白尿組病程、收縮壓、舒張壓、FPG及Netrin-1比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組患者基線臨床資料比較[n=180，n(%)]

2.3多因素分析：以UAER是否異常為因變量，Logistic多因素回歸分析示，病程≥5年、收縮壓≥120mmHg、舒縮壓≥90mmHg、FPG≥6.1mmoL/L、Netrin-1≥300ng/L均為影響2型糖尿病患者UAER的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2、表3。

表2 影響UAER≥30mg/gCr的多因素回歸分析賦值

表3 影響UAER≥30mg/gCr的多因素回歸分析結(jié)果

2.4三組患者血清Netrin-1、UAER比較：正常白蛋白尿組血清Netrin-1低于微量白蛋白尿組，微量白蛋白尿組血清Netrin-1低于大量白蛋白尿組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 三組患者血清Netrin-1及UAER檢測結(jié)果比較

2.5相關(guān)性分析：Pearson相關(guān)性分析示，血清Netrin-1與UAER呈顯著正相關(guān)(r=0.616，P<0.05)。見圖1。

圖1 Netrin-1與UAER關(guān)系的散點(diǎn)圖(r=0616)

3 討 論

作為2型糖尿病臨床常見并發(fā)癥之一，糖尿病腎病被認(rèn)為是引發(fā)終末期腎病的主要致病因素，據(jù)報(bào)道，發(fā)達(dá)國家糖尿病腎病發(fā)生率高達(dá)45%，我國糖尿病腎病發(fā)生率雖不及發(fā)達(dá)國家，仍有約15%的2型糖尿病患者合并糖尿病腎病[6]。然而，目前臨床關(guān)于糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制尚無全面闡釋，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，糖尿病腎病是在長期高血糖基礎(chǔ)上，氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)持續(xù)進(jìn)展引發(fā)的慢性并發(fā)癥[7]。

UAER是反映早期腎臟損害的敏感指標(biāo)，也是指導(dǎo)糖尿病腎病診斷的重要依據(jù)，但UAER輕度升高時(shí)患者常缺乏特異性癥狀，隨著病情進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)水腫、貧血、腎功能下降等表現(xiàn)，此時(shí)患者病情控制難度較大且極易進(jìn)展至腎功能衰竭[8]。因此，目前臨床一直致力于尋找預(yù)測2型糖尿病患者發(fā)生糖尿病腎病的相關(guān)指標(biāo)及其機(jī)制，旨在實(shí)現(xiàn)患者患病風(fēng)險(xiǎn)的早期評(píng)估，并尋求新型治療靶點(diǎn)[9]。

Netrin-1是一種高度保守的分泌蛋白，主要來源于發(fā)育期脊髓中線膠質(zhì)細(xì)胞。體外研究證實(shí)，Netrin-1能夠誘導(dǎo)離體培養(yǎng)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的遷移、增生和血管生成；同時(shí)，Netrin-1還可提高血管密度、減少組織纖維化，并促進(jìn)血管內(nèi)層平滑肌α肌動(dòng)蛋白表達(dá)[10]。此次研究就不同蛋白尿程度2型糖尿病患者血清Netrin-1蛋白表達(dá)情況進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示，隨著患者UAER的升高，其血清Netrin-1蛋白表達(dá)逐漸上升，且二者呈正相關(guān)，說明血清Netrin-1水平的上升與UAER升高有關(guān)，其機(jī)制可能為：長期高血糖可引發(fā)血管損害與神經(jīng)損害，而Netrin-1可通過多種途徑參與神經(jīng)元遷移、血管生成及抗凋亡，為拮抗糖尿病所致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，膠質(zhì)細(xì)胞分泌Netrin-1增多，進(jìn)而表現(xiàn)為血清Netrin-1水平上升。與此同時(shí)，Netrin-1蛋白亦具有抑制炎癥、降低氧自由基作用，其水平代償性上升旨在拮抗機(jī)體組織及神經(jīng)元損傷，屬于機(jī)體自我保護(hù)作用，從而抑制糖尿病腎病的發(fā)生過程并控制疾病進(jìn)展[11]。本研究結(jié)果示，血清Netrin-1≥300ng/L者UAER≥30mg/gCr風(fēng)險(xiǎn)上升12.432倍，印證了上述結(jié)論。因此，血清Netrin-1不僅有望成為糖尿病腎病的又一早期預(yù)測指標(biāo)，針對(duì)Netrin-1探索新型靶向治療藥物，也有望為糖尿病腎病的治療提供新的研究方向。

除Netrin-1外，本研究結(jié)果亦顯現(xiàn)出病程、收縮壓、FPG與UAER升高乃至糖尿病腎病的高度關(guān)聯(lián)性，與臨床認(rèn)知相符，這一結(jié)果表明，在今后的臨床實(shí)踐中，對(duì)于病程較長，以及血壓、血糖控制效果不甚理想的2型糖尿病患者而言，不僅建議定期監(jiān)測UAER變化，亦建議關(guān)注血清Netrin-1水平波動(dòng)情況，以早期識(shí)別糖尿病腎病風(fēng)險(xiǎn)并開展積極干預(yù)，以預(yù)防糖尿病所致腎臟功能損傷。

綜上所述，血清Netrin-1升高是2型糖尿病患者糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，且Netrin-1升高幅度與UAER上升水平密切相關(guān)，而探索Netrin-1在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制，將有望為糖尿病腎病的預(yù)防及治療提供新的研究方向，值得進(jìn)一步關(guān)注。