王心維，徐月香，梁賢君，覃春偉，陳榮鳳，覃雄林，葉 力，梁 浩，黃運(yùn)軒Δ，蔣俊俊Δ

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院&廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧 530021；2.廣西貴港市疾病預(yù)防控制中心，貴港 537199）

艾滋?。╝cquired immune deficiency syndrome，AIDS）已經(jīng)成為全球重大的公共衛(wèi)生問題之一。目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（antiviral therapy，ART）是人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治療的有效方案，對于改善HIV感染者的生存質(zhì)量、延緩壽命、減少HIV 傳播發(fā)揮著重要的作用。2014年，聯(lián)合國艾滋病毒/艾滋病聯(lián)合規(guī)劃署提出了AIDS 防治策略“三個(gè)90%”目標(biāo)，其中一個(gè)就是90%的抗病毒治療者體內(nèi)病毒得到抑制，但在ART 過程中，HIV 感染者可能會出現(xiàn)病毒載量（viral load，VL）的小幅增加，又未達(dá)到病毒學(xué)失敗的閾值，稱為低水平病毒血癥（low-level viraemia，LLV）。這些感染者中，偶爾檢測到的病毒血癥被稱為間歇性低病毒血癥（Blip）[1]，而連續(xù)檢測到的病毒血癥被稱為持續(xù)性低病毒血癥（persistent low-level viraemia，pLLV）[2]。LLV存在許多潛在的臨床危害，由于病毒復(fù)制的刺激易出現(xiàn)耐藥突變，病毒學(xué)失敗風(fēng)險(xiǎn)增加，以及持續(xù)的CD4+、CD8+活化和炎癥因子的釋放可能會影響免疫功能的恢復(fù)[3]。國外研究發(fā)現(xiàn)，高水平的基線VL、低水平的基線CD4+與LLV 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著有關(guān)[4-5]，而中國的HIV感染者LLV的潛在危險(xiǎn)因素研究還較少，廣西AIDS 累計(jì)報(bào)告病例數(shù)居全國前列[6]，廣西貴港市LLV 的發(fā)生情況還不清楚。為闡明廣西貴港市LLV 發(fā)生的情況和影響因素，本課題組開展此次回顧性隊(duì)列研究，旨在為當(dāng)?shù)氐腁IDS治療優(yōu)化提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2003年12月至2020年10月在廣西壯族自治區(qū)貴港市AIDS 抗病毒治療機(jī)構(gòu)（廣西貴港市人民醫(yī)院、廣西貴港市第二人民醫(yī)院，廣西桂平市人民醫(yī)院、廣西平南縣人民醫(yī)院和廣西貴港市覃塘區(qū)人民醫(yī)院）接受ART治療的成年HIV感染者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲；（2）ART 治療時(shí)長≥6 個(gè)月；（3）有一次及以上的VL 記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療滿6 個(gè)月后首次VL 檢測即病毒學(xué)失?。唬?）初始治療方案為非常規(guī)的一、二線方案或治療方案信息不完整。

1.2 方法

從中國艾滋病綜合防治數(shù)據(jù)信息管理系統(tǒng)下載貴港市HIV感染者的歷史卡片，獲得其治療的基本情況、隨訪等信息。LLV定義為ART過程中至少有一次VL在50～999 copies/mL之間。目前對LLV范圍的界定并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[7]，為了研究和比較不同水平LLV的發(fā)生率，本文根據(jù)既往文獻(xiàn)界定范圍[8-9]將LLV按VL的水平分為3組，分別為LLV 50～200（VL=50～200 copies/mL）、LLV 201～400（VL=201～400 copies/mL）、LLV 401～999（VL=401～999 copies/mL），有多次LLV記錄的按最高的記錄入組。按發(fā)生頻率分為兩組：只發(fā)生一次或間隔發(fā)生多次（Blip），連續(xù)發(fā)生兩次或以上（pLLV）。無低病毒血癥（Non-LLV）定義為未發(fā)生過LLV。一線治療方案以NNRTI為基礎(chǔ)，即2種NRTI+1種NNRTI；二線治療方案以PI為基礎(chǔ)，即2種或3種NRTI+1種PI。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用R studio 3.6.1 完成對數(shù)據(jù)的整理，應(yīng)用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件完成統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，影響因素分析采用單因素和多因素COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。LLV 發(fā)生時(shí)間為從開始ART到第一次發(fā)生LLV的時(shí)間，若未發(fā)生該結(jié)局，以最后一次隨訪日期作為隨訪終點(diǎn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LLV的發(fā)生情況

5 463 例HIV 感染者符合納入標(biāo)準(zhǔn)并被納入本研究，累計(jì)隨訪30 817.7 人年，中位隨訪人年5.5（3.1～7.9）年，發(fā)生LLV 的感染者占36.8%（2 010/5 463），其發(fā)病密度為84.6/100人年（95%CI：15.3～16.6）。按LLV 數(shù)值水平分組，22.7%（1 242/5 463）為LLV 50～200，其發(fā)病密度為16.2/100 人年（95%CI：15.3～17.1），7.4%（406/5 463）為LLV 201～400，其發(fā)病密度為15.7/100 人年（95%CI：14.2～17.2），6.6%（362/5 463）為LLV 401～999，其發(fā)病密度為15.4/100 人年（95%CI：13.9～17.0）。按LLV 持續(xù)水平分組，29.5%（1 614/5 463）為Blip，其發(fā)病密度為15.8/100 人年（95%CI：15.0～16.5），7.2%（396/5 463）為pLLV，其發(fā)病密度為16.7/100 人年（95%CI：15.1～18.3），見表1。

表1 不同水平LLV的發(fā)生率

2.2 感染者社會人口學(xué)信息及臨床特征

5 463例感染者中以男性為主，占65.4%（3 575/5 463）；ART 開始時(shí)年齡以≤50 歲為主（50.3%），婚姻狀況以已婚或同居為主（75.4%）；主要經(jīng)異性性傳播感染（91.1%）；WHO分期以Ⅰ期為主（42.9%）；初始治療方案以一線方案為主（92.1%）；ART 總時(shí)長以0～5年為主（50.5%）；基線CD4+以＜200個(gè)/μL為主（55.4%）；基線CD4+/CD8+比值以＜0.30 為主（66.4%）；隨訪前7 d藥物漏服次數(shù)以0為主（86.6%），見表2。

表2 貴港市HIV感染者人口學(xué)及臨床特征n（%）

2.3 LLV發(fā)生的影響因素分析

采用單因素COX 分析可能影響研究對象LLV發(fā)生時(shí)間的變量，結(jié)果顯示，ART開始治療時(shí)年齡，初始治療方案，基線CD4+是影響LLV發(fā)生時(shí)間的影響因素（均P＜0.05），見表3。將單因素分析中P＜0.05 的變量納入COX 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，ART開始年齡＞50歲、初始治療方案為二線方案、CD4+＜350個(gè)/μL的患者可能增加LLV的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，見表4。

表3 貴港市HIV感染者發(fā)生LLV的單因素COX回歸分析

表4 貴港市HIV感染者發(fā)生LLV的多因素COX回歸分析

3 討論

本研究顯示廣西貴港市的LLV發(fā)生率為36.8%。目前，國內(nèi)LLV 報(bào)道還較少，云南省接受ART 治療的HIV感染者LLV發(fā)生率為32.0%[8]，遼寧沈陽隊(duì)列為38.7%[9]。本研究結(jié)果與國內(nèi)這兩項(xiàng)結(jié)果相近，而北京的研究則報(bào)道LLV發(fā)生率僅為5.3%[10]，廣州為3.3%[3]，反映出我國的LLV 的發(fā)生水平存在地區(qū)差異，這值得當(dāng)?shù)谹IDS 治療機(jī)構(gòu)引起重視。大量研究報(bào)道LLV 是病毒學(xué)失敗的危險(xiǎn)因素[11-12]，意味著這些占抗病毒治療總?cè)藬?shù)30～40%的LLV 患者可能發(fā)生病毒學(xué)失敗，從而達(dá)不到實(shí)現(xiàn)90%的抗病毒治療者體內(nèi)病毒得到抑制的目標(biāo)，所以應(yīng)對LLV人群的管理進(jìn)行優(yōu)化。

本研究顯示，LLV人群以男性、年齡＞50歲、已婚或同居、異性傳播為主。與LLV相關(guān)因素包括年齡、臨床分期、基線CD4+、基線CD4+/CD8+比值、ART 時(shí)長，說明感染者用藥前的身體機(jī)能、免疫狀況可能影響抗病毒治療的療效。

多因素分析結(jié)果顯示，LLV 的危險(xiǎn)因素包含年齡＞50 歲、基線CD4+＜350 個(gè)/μL 及初始治療使用二線治療方案。既往研究[8,13]顯示，發(fā)生LLV風(fēng)險(xiǎn)與年齡無關(guān)，這與本研究結(jié)果不同，但是本研究樣本量要多于這兩項(xiàng)研究。本研究結(jié)果顯示50 歲以上感染者發(fā)生LLV風(fēng)險(xiǎn)上升，這可能與老年人依從性差，機(jī)體免疫功能低、抗病毒能力較弱有關(guān)。因此，在防控工作中應(yīng)加強(qiáng)宣傳教育，減少老年人群感染HIV 的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究[5,8]顯示，基線CD4+水平越低，發(fā)生LLV 的風(fēng)險(xiǎn)越大，這與本研究結(jié)果一致。CD4+數(shù)量越低預(yù)示HIV感染者免疫功能越差，治療效果不佳，病毒無法得到抑制，從而出現(xiàn)LLV，這提示早發(fā)現(xiàn)、早治療對于減少LLV發(fā)生的重要性。已有研究表明，基于NNRTI的一線方案可能比基于PI的二線方案能更好地抑制VL[14-15]，這可能是由于感染者本身健康條件不佳或已經(jīng)對一線治療藥物耐藥，從而選擇采用基于PI 的二線治療方案，進(jìn)而顯示出二線治療方案更易發(fā)生LLV。

本研究也存在一定的局限性。首先，依從性是影響ART療效的關(guān)鍵因素，本研究通過自報(bào)漏服次數(shù)來衡量感染者的服藥依從性，可能存在一定的信息偏倚。其次，由于VL 檢測成本高及部分地區(qū)條件限制，國內(nèi)治療指南建議每年至少檢測一次VL[16]，VL檢測頻率低，可能錯(cuò)過一些LLV或病毒學(xué)失敗的發(fā)現(xiàn)。

綜上所述，基于對廣西貴港市長時(shí)間和大樣本量的回顧性隊(duì)列研究分析，發(fā)現(xiàn)該地區(qū)的LLV發(fā)生率高，影響因素較多。關(guān)注老年群體、早發(fā)現(xiàn)和早治療是降低LLV 發(fā)生的有效措施。建議加大對老年人的宣傳教育降低老年人感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)；動(dòng)員社會各界力量，擴(kuò)大HIV 檢測，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療；同時(shí)，LLV發(fā)生后，應(yīng)該適當(dāng)增加VL檢測密度以監(jiān)測病毒學(xué)失敗，及早進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。