袁林 郭士琨 劉永生

商丘市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，河南省商丘市 476100

急性髓系白血病(AML)是由髓系原始細胞克隆性增生所導(dǎo)致的髓系腫瘤，患者大多出現(xiàn)骨髓造血功能受抑和白血病細胞增殖浸潤表現(xiàn)[1]。臨床上對AML患者主要以誘導(dǎo)緩解化學(xué)藥物治療為主，其中HAG、CAG和IAG均為常用的預(yù)激方案，但采用單一預(yù)激方案治療的臨床效果并不理想，且長期用藥可增加患者非血液不良事件的發(fā)生風(fēng)險[2-3]。阿扎胞苷可促進異常分裂細胞快速凋亡，是臨床治療骨髓增生異常綜合征患者的常用藥物。為探討半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療AML患者的臨床療效以及對生存期、非血液不良反應(yīng)事件等的影響，本研究選取150例患者進行了治療觀察，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月至2020年12月我院收治的AML患者150例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；預(yù)計生存期≥3個月；患者及家屬簽署治療研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他血液系統(tǒng)疾??；合并免疫系統(tǒng)疾??；合并重要臟器功能障礙；合并其他惡性腫瘤；精神或意識障礙；對本研究治療藥物不耐受，無法完成治療。采用隨機數(shù)字法將納入研究的患者分為觀察組和對照組，每組75例。對照組患者男43例、女32例；年齡21～72歲，平均(45.26±5.26)歲；法、美、英分型(FAB分型)[5]M1 11例、M2 40例、M4 17例、M5 5例、M6 2例；平均美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分(2.07±0.34)分。觀察組患者男39例、女36例；年齡23～70歲，平均(46.34±4.98)歲；FAB分型M1 9例、M2 42例、M4 16例、M5 7例、M6 1例；平均ECOG評分(2.17±0.28)分。兩組患者的性別、年齡、FAB分型等一般情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 給予標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG/CAG/IAG方案治療。HAG方案：高三尖杉酯堿(HHT，杭州民生藥業(yè)有限公司)靜滴，1 mg/m2，1次/d，d1～d14使用；阿糖胞苷(AraC，輝瑞制藥有限公司)皮下注射，10 mg/m2，1次/12 h，d1～d14使用；粒細胞集落刺激因子(GCSF，成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司)皮下注射，300 μg/m2，1次/d，d1～d14使用。CAG方案：阿柔比星(Acla，深圳萬樂藥業(yè)有限公司)靜滴，20 mg/m2，1次/d， d1、d3、d5、d7、d9使用；AraC、GCSF同HAG方案。IAG方案：去甲氧柔紅霉素(IDA，南京正大天晴制藥有限公司)靜滴，10 mg/次，1次/d，d1、d4、d8、d11使用；AraC、GCSF同HAG方案。

1.2.2 觀察組 給予阿扎胞苷聯(lián)合半量HAG/CAG/IAG方案治療。阿扎胞苷(四川匯宇制藥股份有限公司)皮下注射，75 mg/m2，1次/d，d1～d7使用。半量HAG方案：HHT靜滴，1 mg/m2，1次/d，d4～d10使用；AraC皮下注射，10 mg/m2，1次/12h，d4～d10使用；GCSF皮下注射，300 μg/m2，1次/d，d4～d10使用。半量CAG方案：Acla靜滴，10 mg/m2，1次/d， d4～d7使用；AraC、GCSF同半量HAG方案。半量IAG方案：IDA靜滴，5 mg/m2，1次/d，d4～d7使用；AraC、GCSF同半量HAG方案。

1.2.3 療程 治療2周為1個療程，每個療程后停藥2周再進行下一個療程，兩組患者均治療2個療程。治療期間，需嚴密監(jiān)測患者的血細胞及體征變化情況，同時給予保肝護胃等常規(guī)支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 治療2個療程后，參考文獻[6]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解(CR)：患者癥狀體征完全消失，血象、骨髓象基本恢復(fù)正常；部分緩解(PR)：患者癥狀體征明顯好轉(zhuǎn)，血象、骨髓象有所好轉(zhuǎn)，但并未完全恢復(fù)正常；未緩解(NR)：患者癥狀體征及造血功能均無明顯好轉(zhuǎn)，甚至惡化加重。治療總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 外周血細胞及免疫功能 分別于治療前、治療2個療程后，采兩組患者空腹靜脈血6 mL，采用血常規(guī)測定儀進行中性粒細胞計數(shù)、檢測血紅蛋白(Hb)水平、進行血小板計數(shù)(PLT)，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+，計算CD4+/CD8+。

1.3.3 非血液不良事件 比較兩組患者治療期間感染、惡心嘔吐、肝腎功能損害等非血液不良事件的發(fā)生情況。

1.3.4 存活情況 治療結(jié)束后，采用門診、電話等形式隨訪患者1年，比較兩組患者的1年存活率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以x±s表示，兩組間均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗。計數(shù)資料以%表示，比較采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的近期療效比較 治療2個療程，觀察組患者的治療總有效率(92.0%)顯著高于對照組(80.0%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者的近期療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者治療前后的外周血細胞及血紅蛋白水平比較 治療前，兩組患者的中性粒細胞計數(shù)、Hb以及PLT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療2個療程后，兩組患者的中性粒細胞計數(shù)、Hb以及PLT水平均顯著升高，觀察組患者的水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后的外周血細胞及血紅蛋白水平比較 (n，x±s)

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 治療前，兩組患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療2個療程后，兩組患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著降低，但觀察組患者的水平顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后的免疫功能比較 (n，x±s)

2.4 兩組患者的非血液不良事件發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組患者發(fā)生感染1例、惡心嘔吐3例、肝腎功能損害1例；對照組患者發(fā)生感染4例、惡心嘔吐6例、肝腎功能損害3例。觀察組患者的非血液不良事件發(fā)生率(6.67%)顯著低于對照組(17.33%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.040，P=0.044)。

2.5 兩組患者的1年存活率比較 治療結(jié)束后1年內(nèi)，觀察組患者存活69例，對照組患者存活64例。觀察組患者的1年存活率(92.0%)高于對照組(85.3%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.659，P=0.198)。

3 討 論

急性髓系白血病(AML)屬造血系統(tǒng)髓系原始細胞克隆性惡性增殖性疾病，患者發(fā)病大多與其環(huán)境因素、遺傳背景等有關(guān)[7]。HAG、CAG和IAG方案是臨床治療AML患者的常用預(yù)激方案，主要通過誘導(dǎo)AML相關(guān)細胞增殖分化，從而加強化療藥在細胞周期中對AML細胞的殺傷作用，同時促進粒細胞成熟，縮短骨髓抑制時間[8-9]。但大劑量HAG/CAG/IAG方案可能會損傷AML患者免疫功能，增加患者非血液不良事件的發(fā)生風(fēng)險，而采用小劑量HAG/CAG/IAG方案治療AML患者又難以取得預(yù)期療效[10]。阿扎胞苷屬胞嘧啶核苷類藥物，是骨髓增生異常綜合征以及急性非淋巴細胞性白血病患者的常用治療藥物，其對黑色素瘤、乳腺癌等惡性腫瘤患者也有一定療效[11]。

在本研究中，對照組患者采用標(biāo)準(zhǔn)劑量HAG/CAG/IAG方案治療，觀察組患者采用半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療。結(jié)果顯示，治療2個療程后，觀察組患者的治療有效率顯著高于對照組，中性粒細胞計數(shù)、Hb水平、PLT水平均顯著高于對照組，提示半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療AML患者的臨床療效更為顯著，可更有效地改善患者的造血功能。趙洪國等[12]報道，阿扎胞苷可直接影響機體細胞DNA合成，對處于分裂周期的AML細胞具有殺傷作用，提升較高危骨髓增生異常綜合征患者的臨床療效。羅秋蓮等[13]報道，阿扎胞苷還可抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶活性，促進低甲基化DNA形成，調(diào)節(jié)造血干細胞分化和增殖的關(guān)鍵基因，改善老年AML患者的造血功能。治療2個療程后，觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均顯著高于對照組，觀察組患者的非血液不良事件發(fā)生率低于對照組，提示半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療對AML患者免疫功能的損傷較小，同時還能降低患者非血液不良事件的發(fā)生風(fēng)險。半量HAG/CAG/IAG方案中的各化療藥物劑量及用藥時間均有減小，可在一定程度上降低化療藥物對正常器官和系統(tǒng)的損傷。療程結(jié)束后隨訪患者1年發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的1年存活率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與隨訪時間較短有關(guān)，因此半量HAG/CAG/IAG方案聯(lián)合阿扎胞苷治療對AML患者長期生存的影響還有待進一步深入研究。