殷菲，劉云，沈勰

《中國(guó)統(tǒng)計(jì)年鑒2020》報(bào)告，2019年我國(guó)部分地區(qū)城鄉(xiāng)居民主要疾病死亡率及死因構(gòu)成中損傷和中毒居第5位，城市居民損傷和中毒的死亡率為36.06/10萬(wàn)，而在農(nóng)村居民中高達(dá)51.08/10萬(wàn)[1]。在發(fā)達(dá)國(guó)家，創(chuàng)傷已成為中青年人群第1位致死原因，因車禍、生產(chǎn)安全事故等造成的人體損害事件逐年攀升，其造成的社會(huì)危害和勞動(dòng)力損失遠(yuǎn)大于任何一類疾病[2]。對(duì)于創(chuàng)傷患者，尤其是嚴(yán)重多發(fā)傷患者病情變化迅速、病死率高，如何早期判斷傷情嚴(yán)重程度將直接影響臨床醫(yī)師的診療和患者的預(yù)后。近年來越來越多的評(píng)分系統(tǒng)被證實(shí)可以用來評(píng)估多發(fā)傷患者的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后，包括基于生理學(xué)因素的改良創(chuàng)傷評(píng)分（RTS）、急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHE），基于解剖因素的簡(jiǎn)明損傷定級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（AIS）、損傷嚴(yán)重程度評(píng)分（ISS）和兩者兼有的創(chuàng)傷嚴(yán)重程度評(píng)分（TRISS）、創(chuàng)傷嚴(yán)重程度特征評(píng)分（ASCOT）等[3-5]。DE MUNTER等[6]在分析了1990—2015年發(fā)表的90篇文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，基于雙重因素的TRISS、ASCOT較僅有生理或解剖單一因素的評(píng)分系統(tǒng)在評(píng)估預(yù)后方面具有更高的準(zhǔn)確性，但其仍需較多的變量，一定程度上增加了數(shù)據(jù)遺漏或不可靠的可能，并且計(jì)算復(fù)雜、缺少計(jì)算機(jī)參與無法完成評(píng)分，導(dǎo)致其在緊急情況下作用有限。因此本研究回顧性分析了近5年蘇州市第九人民醫(yī)院收治的多發(fā)傷患者的臨床資料，旨在尋找一個(gè)結(jié)合解剖學(xué)與生理學(xué)因素，在預(yù)測(cè)患者預(yù)后方面具有較高準(zhǔn)確性且可以被快速解讀、無需計(jì)算機(jī)參與、直觀的評(píng)分系統(tǒng)。

本研究?jī)r(jià)值：

（1）根據(jù)既往文獻(xiàn)的參考指標(biāo)及臨床工作中的經(jīng)驗(yàn)，盡可能將與疾病相關(guān)的因素選入，創(chuàng)建列線圖（Nomogram圖）時(shí)應(yīng)用了較新穎的限制性立方樣條（RCS）分析方法探索數(shù)據(jù)，最終篩選出5種因素（年齡、損傷嚴(yán)重程度評(píng)分、格拉斯哥昏迷評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、動(dòng)脈血乳酸）參與建模。這5種因素涵蓋了解剖學(xué)特征和生理學(xué)特征，且是臨床上容易獲得的，使建立的模型在參數(shù)選擇上具有一定的優(yōu)勢(shì)。

（2）既往文獻(xiàn)多將連續(xù)性變量轉(zhuǎn)化成二分類或有序多分類等級(jí)變量后再進(jìn)行研究，但是數(shù)據(jù)分類后會(huì)丟失統(tǒng)計(jì)功效，相當(dāng)于直接剔除1/3的數(shù)據(jù)；很少有研究直接描述連續(xù)性變量的非線性特征，且極少應(yīng)用在Nomogram圖中，但這種非線性的表現(xiàn)常更符合臨床數(shù)據(jù)的真實(shí)變化。經(jīng)驗(yàn)證，通過RCS擬合非線性優(yōu)化后的模型2具有更高的區(qū)分度、校準(zhǔn)度和臨床凈收益率。

（3）本研究創(chuàng)建了網(wǎng)頁(yè)動(dòng)態(tài)列線圖，可支持他人訪問，便于今后的臨床應(yīng)用、科研學(xué)習(xí)和模型優(yōu)化。網(wǎng)址：https://yinfxyz.shinyapps.io/dynnomapp2/。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年12月至2020年12月蘇州市第九人民醫(yī)院綜合ICU、急診ICU收治的嚴(yán)重多發(fā)傷患者作為建模組人群。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)我恢聜蛩卦斐?個(gè)或2個(gè)以上解剖部位損傷，且至少有1個(gè)部位的損傷危及生命，即ISS≥16分[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡<16周歲；相關(guān)檢查未完成即已出院或死亡；合并其他可能影響研究結(jié)果的疾病，如嚴(yán)重心血管疾病、肝腎衰竭；合并凝血功能障礙性疾病，如白血病、血友病；影像學(xué)資料缺失；院前時(shí)間>24 h。初步篩選出331例患者，其中4例ISS評(píng)分<16分，1例合并嚴(yán)重肝硬化、肝衰竭，1例合并嚴(yán)重冠心病、心力衰竭，3例缺失影像學(xué)資料，1例院前時(shí)間>24 h。建模組最終納入321例患者，其中交通傷217例，墜落傷64例，打砸壓傷27例，刀刺傷3例，爆炸傷2例，其他原因損傷8例；男227例，女94例；平均年齡（50.8±15.2）歲；住ICU天數(shù)（10.8±10.3）d；總住院天數(shù)（25.7±24.2）d。

收集2021年1—8月本院收治的嚴(yán)重多發(fā)傷患者作為預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證組人群，納入與排除標(biāo)準(zhǔn)參照建模組人群，共納入136例。本研究經(jīng)蘇州市第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：KY2021-043-01），納入對(duì)象個(gè)人標(biāo)識(shí)符完全刪除，數(shù)據(jù)分析匿名化。

1.2 研究方法 回顧性收集患者入院時(shí)的一般資料，包括患者的住院號(hào)、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病（包括糖尿病、高血壓）、院前時(shí)間、損傷類型，入院24 h內(nèi)的臨床資料，包括格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）、休克情況、平均動(dòng)脈壓（MAP）、體溫（T）、呼吸（R）、脈搏（P）、動(dòng)脈血酸堿度（pH值）、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、動(dòng)脈血乳酸（LAC）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）、血紅蛋白（Hb）、血細(xì)胞比容（HCT）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、總膽紅素（TBiL）、白蛋白（ALB）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、乳酸脫氫酶（LDH）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血清鈉離子（Na+）、血清鉀離子（K+）、肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTnI）、肌紅蛋白（MYO）、凝血酶時(shí)間（TT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體（D-D）、ISS。

根據(jù)患者出院時(shí)病情分為救治成功和救治失敗。救治成功指臨床治愈（癥狀和體征完全消失）、臨床好轉(zhuǎn)（癥狀和體征明顯改善）、合并顱腦創(chuàng)傷時(shí)格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）≥4分；救治失敗指死亡、未愈（臨床癥狀、體征較入院時(shí)好轉(zhuǎn)不明顯或加重；病情極其危重，家屬放棄搶救，簽字出院）、合并顱腦創(chuàng)傷時(shí)GOS≤3分。驗(yàn)證組患者信息采集及分組情況參照建模組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用IBM SPSS（Version 25.0）、MedCalc（Version 19.0.7）、R語(yǔ)言（Version 3.6.1）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素分析、LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回歸分析篩選影響患者預(yù)后的相關(guān)變量，運(yùn)用多因素Logistic回歸分析建模，限制性立方樣條（restricted cubic spline，RCS）優(yōu)化，并通過Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)判斷模型的擬合優(yōu)度。繪制列線圖（Nomogram圖），采用Bootstrap方法和臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）驗(yàn)證模型的校準(zhǔn)度。繪制模型的受試者工作特征（ROC）曲線，利用ROC曲線下面積（AUC）、Brier Score、赤池信息準(zhǔn)則（AIC）指標(biāo)評(píng)價(jià)新模型。AUC之間的比較采用Delong檢驗(yàn)。在驗(yàn)證組人群中進(jìn)行新模型的外部驗(yàn)證，評(píng)估其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1 建模組

2.1.1 影響嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的單因素分析 建模組321例嚴(yán)重多發(fā)傷患者中救治成功244例，救治失敗77例。單因素分析結(jié)果顯示：救治成功與救治失敗患者院前時(shí)間、損傷類型、GCS、休克情況、R、P、pH值、LAC、RBC、Hb、HCT、PLT、ALB、K+、CK、CKMB、cTnI、MYO、TT、PT、APTT、Fib、D-D、ISS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；救治成功與救治失敗患者性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、MAP、T、PaO2、PaCO2、WBC、TBiL、ALT、AST、LDH、BUN、Scr、Na+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 影響嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的單因素分析Table 1 Univariate analysis of possible prognostic factors of successfully and unsuccessfully treated patients with severe multiple trauma

2.1.2 LASSO回歸分析篩選影響嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的相關(guān)因素 運(yùn)用R語(yǔ)言glmnet程序包，以嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后情況（賦值：救治成功=0，救治失敗=1）為因變量，以單因素分析中P<0.05的24個(gè)變量為自變量（賦值：休克：否=0，是=1；損傷類型：交通傷=1，墜落傷=2，打砸壓傷=3，刀刺傷=4，爆炸傷=5，其他原因=6；其余變量均為實(shí)測(cè)值）進(jìn)行LASSO回歸分析，隨著懲罰系數(shù)λ的變化，模型初始納入的影響因素的系數(shù)被壓縮，最后部分影響因素系數(shù)被壓縮為0，從而避免了模型過度擬合，達(dá)到最佳影響因素選擇的效果（圖1）。為尋找最佳懲罰系數(shù)λ，使模型性能優(yōu)良且影響因素最少，經(jīng)過交叉驗(yàn)證，繪制均方誤差隨參數(shù)Logλ的變化圖（圖2），最優(yōu)解為距離最小均方誤差一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（右側(cè)縱向虛線）時(shí)對(duì)應(yīng)的λ，經(jīng)計(jì)算λ=0.059。根據(jù)此λ值篩選出4個(gè)預(yù)測(cè)變量為GCS、LAC、PLT、ISS，回歸系數(shù)分別為：-0.262、0.036、-0.003、0.042。

圖1 LASSO回歸篩選變量動(dòng)態(tài)過程圖Figure 1 Selection process of prognostic variables of severe multiple trauma by LASSO regression

圖2 交叉驗(yàn)證最佳參數(shù)λ的選擇過程圖Figure 2 Selection process of the value of lambda by cross validation

2.1.3 建模與RCS擬合優(yōu)化 運(yùn)用R語(yǔ)言rms程序包，首先將PLT轉(zhuǎn)化為二分類變量，以嚴(yán)重多發(fā)傷患者是否救治成功（賦值：成功=0，失敗=1）為因變量，以年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、GCS（賦值：實(shí)測(cè)值）、LAC（賦值：實(shí)測(cè)值）、PLT（賦值：≥100×109/L=0，<100×109/L=1）、ISS（賦值：實(shí)測(cè)值）為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、GCS、LAC、PLT、ISS是嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的影響因素（P<0.05，表2），經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示擬合良好（χ2=2.717，df=8，P=0.951），作為模型1；Nagelkerke R2=0.741，上述5個(gè)因素解釋了74.1%的數(shù)據(jù)變化，C-index為0.963。

表2 嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of prognostic factors of severe multiple traumain patients in the model group

運(yùn)用RCS分析上述因素，其中年齡與GCS的P值（for all）分別為0.009、<0.001，P值（for nonlinear）分別為0.027、0.001，表示年齡與GCS與預(yù)后呈非線性相關(guān)；應(yīng)用RCS擬合優(yōu)化多因素Logistic回歸構(gòu)建的模型，作為模型2，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示模型2擬合良好（χ2=2.468，df=8，P=0.932）；Nagelkerke R2=0.790，解釋了79.0%的數(shù)據(jù)變化；C-index為0.974。

2.1.4 預(yù)測(cè)模型的列線圖繪制及Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證 將多因素Logistic回歸分析結(jié)果篩選出的變量納入列線圖預(yù)測(cè)模型，以嚴(yán)重多發(fā)傷患者是否救治成功為結(jié)局變量，繪制模型1與模型2（圖3～4）。采用Bootstrap方法（重復(fù)抽樣）在建模樣本中進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，樣本量為321，再次抽樣次數(shù)400次，結(jié)果顯示模型1和模型2校準(zhǔn)圖中標(biāo)準(zhǔn)曲線與預(yù)測(cè)曲線貼合良好（圖5～6），絕對(duì)誤差分別為0.010、0.019，說明模型的校準(zhǔn)度良好。通過R語(yǔ)言DynNom程序包建立網(wǎng)頁(yè)版動(dòng)態(tài)列線圖，模型1列線圖網(wǎng)址：https://yinfxyz.shinyapps.io/dynnomapp/，模型2列線圖網(wǎng)址：https://yinfxyz.shinyapps.io/dynnomapp2/。

圖3 嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型1列線圖Figure 3 Nomogram 1 predicting prognosis in severe multiple trauma

圖4 嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型2列線圖Figure 4 Nomogram 2 predicting prognosis in severe multiple trauma

圖5 模型1列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的校準(zhǔn)曲線Figure 5 Calibration curve of nomogram 1 predicting prognosis in severe multiple trauma

圖6 模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的校準(zhǔn)曲線Figure 6 Calibration curve of nomogram 2 predicting prognosis in severe multiple trauma

2.1.5 模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的ROC曲線及比較 繪制模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的ROC曲線（圖7），結(jié)果顯示，模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的AUC、最佳截?cái)嘀?、靈敏度、特異度、Brier Score、AIC見表3。Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的AUC大于模型1列線圖，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.400，P=0.016）。

圖7 模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的ROC曲線Figure 7 The ROC curves of nomograms 1 and 2 for predicting the prognosis in severe multiple trauma

表3 模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的AUC、最佳截?cái)嘀怠㈧`敏度、特異度、Brier Score、AICTable 3 The AUC，optimal cut-off value，sensitivity，specificity，Brier Score and Akaike information criterion of nomograms 1 and 2 for predicting the prognosis of severe multiple trauma

2.1.6 模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的DCA 模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的DCA顯示，在任何閾值概率下（0～100%），使用列線圖（模型1、模型2）預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的凈收益率均較高，且模型2的凈收益率高于模型1（圖8）。

圖8 模型1、模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的DCAFigure 8 Decision curve analysis of nomograms 1 and 2 for predicting the prognosis of severe multiple trauma

2.2 驗(yàn)證組

2.2.1 驗(yàn)證組救治成功和救治失敗患者年齡、GCS、LAC、PLT、ISS比較 驗(yàn)證組136例嚴(yán)重多發(fā)傷患者中救治成功104例，救治失敗32例。救治成功和救治失敗患者GCS、LAC、PLT、ISS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；救治成功和救治失敗患者年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 驗(yàn)證組救治成功和救治失敗患者年齡、GCS、LAC、PLT、ISS比較Table 4 Comparison of age，Glasgow Coma Score，arterial lactate，platelet count and Injury Severity Score of successfully and unsuccessfully treated patients with severe multiple trauma in validation group

2.2.2 模型2列線圖的外部應(yīng)用 在驗(yàn)證組人群中，模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的AUC為0.949〔95%CI（0.898，0.979），P<0.001〕，見圖9，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)表明該模型擬合良好（χ2=5.813，df=8，P=0.668）。模型2列線圖在建模組及驗(yàn)證組人群中的AUC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1.124，P=0.263）。

圖9 模型2列線圖預(yù)測(cè)驗(yàn)證組嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的ROC曲線Figure 9 The ROC curve of nomogram 2 for predicting the prognosis of patients with severe multiple trauma in the validation group

3 討論

一般認(rèn)為，當(dāng)評(píng)估多發(fā)傷的嚴(yán)重程度時(shí)，可依據(jù)解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)和生理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)來確定，其中以解剖學(xué)最可靠，因?yàn)閯?chuàng)傷發(fā)生后身體形態(tài)方面相對(duì)穩(wěn)定，通過肉眼觀察、影像學(xué)檢查獲取更為直觀，但多發(fā)傷患者病情復(fù)雜，最大的缺陷是容易出現(xiàn)信息缺失和遺漏，因此臨床醫(yī)生常需要結(jié)合其他生理學(xué)指標(biāo)完成評(píng)估。生理學(xué)指標(biāo)能反映身體功能（包括年齡、性別、合并癥）和器官系統(tǒng)對(duì)損傷產(chǎn)生的一系列變化（包括生命體征、生化指標(biāo)、血常規(guī)、凝血功能等）[7]，這類臨床參數(shù)并不穩(wěn)定，在治療過程中和不同的疾病時(shí)期可能發(fā)生變化，患者從受傷至送達(dá)醫(yī)院的時(shí)間不同，且在采集血液、體液標(biāo)本時(shí)是否接受治療、接受何種治療也無法統(tǒng)一。因此本研究同時(shí)收集生理學(xué)數(shù)據(jù)與解剖學(xué)數(shù)據(jù)，其中解剖學(xué)數(shù)據(jù)的采集參照AIS-ISS（2005）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，共24個(gè)變量可能影響嚴(yán)重多發(fā)傷患者的預(yù)后，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度分析，Logistic回歸分析模型中每個(gè)變量至少應(yīng)該有10個(gè)陽(yáng)性病例[9]，本研究數(shù)據(jù)中陽(yáng)性病例數(shù)（即建模組救治失敗患者）為77例，未達(dá)到Logistic回歸分析所需的條件，故先選用LASSO回歸對(duì)變量行初步篩選[10]，結(jié)果顯示最佳λ為0.059，在此懲罰系數(shù)下，GCS、LAC、PLT、ISS這4個(gè)變量的系數(shù)未歸零，分別為-0.262、0.036、-0.003、0.042。GCS是目前全球公認(rèn)的用于意識(shí)狀態(tài)評(píng)估的有效評(píng)分方法[11]，GALKOVA等[12]表示該量表具有較高的靈敏度和特異度，可用于預(yù)測(cè)多發(fā)傷患者的死亡率。多發(fā)傷患者因快速失血導(dǎo)致組織灌注不足易發(fā)生酸中毒，生物標(biāo)志物如pH值、乳酸和堿剩余常被用于判定組織灌注不足，進(jìn)而確定患者是否需要干預(yù)以幫助改善預(yù)后；多項(xiàng)研究表明，對(duì)于多發(fā)傷患者，入院時(shí)血清乳酸水平升高與較高的死亡率和輸血需求相關(guān)[13]。多發(fā)傷患者血小板減少的原因在于大量丟失與高消耗，而血小板急劇減少可導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、創(chuàng)傷性凝血病的發(fā)生[14]。LIU等[15]在一項(xiàng)多發(fā)傷合并顱腦損傷的研究中證實(shí)，PLT為患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其OR值為0.982，PLT每減少1個(gè)單位，患者預(yù)后不良的概率增加1.8%?；貧w模型中變量的臨床意義表現(xiàn)在每增加或減少1個(gè)單位時(shí)發(fā)生陽(yáng)性結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)的變化程度，在本研究LASSO回歸結(jié)果中PLT系數(shù)僅為-0.003，遠(yuǎn)小于其他3個(gè)變量，以連續(xù)性變量的形式構(gòu)建模型的臨床意義不顯著，故根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)將PLT以100×109/L為截點(diǎn)轉(zhuǎn)化為二分類變量再進(jìn)入下一步分析。雖然本研究單因素分析中年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但根據(jù)既往研究結(jié)果顯示，多發(fā)傷患者的年齡與醫(yī)院死亡率指數(shù)呈正相關(guān)，年齡是不良結(jié)果的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[16-17]。因此筆者在構(gòu)建新的嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后預(yù)測(cè)模型時(shí)，將年齡一并納入分析中。根據(jù)多因素Logistic回歸分析建立的模型1列線圖具有較好的區(qū)分度及校準(zhǔn)度，采用Bootstrap方法進(jìn)行的內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示該模型絕對(duì)誤差為0.010（<0.05）。

經(jīng)多因素Logistic回歸分析擬合的模型1中，年齡與其他4項(xiàng)獨(dú)立因素校準(zhǔn)后，其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義仍處于臨界狀態(tài)，強(qiáng)制納入后對(duì)模型的改善度較小。因此，筆者再次深入分析數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，在年齡、GCS與預(yù)后的平滑曲線中大致可知兩者并非呈簡(jiǎn)單的線性相關(guān)，僅使用線性模型不能準(zhǔn)確地反映年齡對(duì)預(yù)后情況的影響，這也可能是導(dǎo)致在單因素分析中年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的重要原因。連續(xù)性變量的轉(zhuǎn)換及評(píng)價(jià)其與結(jié)果的關(guān)聯(lián)是多變量建模的必要步驟，特別是列線圖，因此本研究通過使用RCS，設(shè)置3個(gè)節(jié)點(diǎn)，尋求評(píng)估連續(xù)預(yù)測(cè)的最佳效果。FATOVICH等[18]在研究中表示，當(dāng)嚴(yán)重創(chuàng)傷患者年齡>47歲時(shí)，其死亡風(fēng)險(xiǎn)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。本研究中，從模型2列線圖中可知該閾值年齡約為50歲，年齡越大救治失敗的概率也越大；老年患者組織器官功能衰退，免疫力與抵抗力低下，常合并其他慢性病，機(jī)體一旦受到創(chuàng)傷，組織器官功能恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)，容易受到致病菌的侵襲，出現(xiàn)并發(fā)癥的概率也越大，對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響[19]。同樣，本研究RCS分析發(fā)現(xiàn)GCS與預(yù)后亦呈非線性相關(guān)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值（for nonlinear）<0.05，GCS的閾值約為8分，當(dāng)GCS<8分時(shí)，救治失敗的概率隨分值的減少呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)。因此筆者在創(chuàng)建列線圖時(shí)考慮到非線性持續(xù)性變量的存在，運(yùn)用RCS擬合多因素Logistic回歸構(gòu)建非線性優(yōu)化后的模型2列線圖，并繪制模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的ROC曲線，其AUC為0.974，提示該模型區(qū)分度表現(xiàn)良好；經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)顯示該模型擬合良好，再采用Bootstrap方法進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證，均提示該模型的校準(zhǔn)度良好。根據(jù)回歸方程計(jì)算患者預(yù)后概率比較繁瑣，同時(shí)還需借助專業(yè)計(jì)算設(shè)備，不易于臨床推廣，且含有非線性因素的模型不適宜用方程推導(dǎo)，因此本研究運(yùn)用列線圖的可視化方式，以便簡(jiǎn)單、快捷地獲得一個(gè)較為精確的概率值[20]，同時(shí)本研究還提供了列線圖的網(wǎng)頁(yè)動(dòng)態(tài)版本，具有一定的推廣意義和臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的AUC大于模型1列線圖，說明模型2列線圖的區(qū)分度更優(yōu)。由于Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)得到的P值并不能用來量化模型校準(zhǔn)度[21]，本研究再引入 Brier Score[22]、AIC[23]進(jìn)一步評(píng)估模型 1、2 列線圖的校準(zhǔn)能力，結(jié)果顯示模型2列線圖的Brier Score、AIC小于模型1，且在最佳截?cái)嘀迪戮哂休^高的靈敏度和特異度。DCA結(jié)果顯示在各個(gè)閾概率下，兩模型均具有較好的臨床凈收益率，且模型2列線圖的臨床凈收益率高于模型1列線圖。以上結(jié)果均說明應(yīng)用RCS擬合非線性優(yōu)化后的模型2列線圖較模型1列線圖有一定的改善效果。將模型2列線圖在驗(yàn)證組人群中進(jìn)行同中心時(shí)段驗(yàn)證[24]，結(jié)果顯示，模型2列線圖預(yù)測(cè)嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的AUC為0.949，Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)表明該模型擬合良好；且模型2列線圖在建模組及驗(yàn)證組人群中的AUC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示模型2列線圖在預(yù)測(cè)外部人群救治成功與否中的表現(xiàn)良好，預(yù)測(cè)能力無下降。

綜上所述，年齡及入院24 h內(nèi)GCS、LAC、PLT、ISS是影響嚴(yán)重多發(fā)傷患者預(yù)后的重要因素，上述因素涵蓋了患者的解剖和生理特征，且年齡、GCS與患者預(yù)后呈非線性相關(guān)。經(jīng)RCS擬合非線性優(yōu)化后的模型2列線圖較模型1列線圖有更高的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，且在驗(yàn)證組人群的預(yù)后評(píng)估中準(zhǔn)確性未下降，因此模型2列線圖有助于分析患者病情、指導(dǎo)臨床治療（網(wǎng)址：https://yinfxyz.shinyapps.io/dynnomapp2/），值得推廣。由于本研究人群來自單中心，樣本量較少，且多數(shù)為鈍性損傷，結(jié)果可能存在一定的局限性，因此在后續(xù)的研究工作中還需要開展與其他中心的合作研究，完善模型的多中心驗(yàn)證與優(yōu)化。

作者貢獻(xiàn)：殷菲提出研究思路和研究目標(biāo)，設(shè)計(jì)研究方案，包括LASSO回歸、RCS擬合Logistic回歸探索各參數(shù)、繪制非線性效應(yīng)列線圖等，并負(fù)責(zé)論文起草、最終版本修訂，對(duì)論文整體負(fù)責(zé)。殷菲、劉云負(fù)責(zé)研究過程的實(shí)施，各項(xiàng)數(shù)據(jù)的采集，包括患者入院時(shí)的一般資料，入院24 h內(nèi)的臨床資料，并負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的校對(duì)、清洗。殷菲、沈勰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、圖表繪制，包括運(yùn)用SPSS軟件行單因素、多因素分析，ROC曲線分析，R語(yǔ)言繪制列線圖、校準(zhǔn)圖、ROC曲線圖、DCA圖等。

本文無利益沖突。