薛允寧，胡小燕，韓洋

（沈陽新馬藥業(yè)有限公司，遼寧 沈陽 110102）

硫酸沙丁胺醇[1-3](Albuterol sulfate)，商品名：舒喘靈，由英國葛蘭素公司開發(fā),1968年首次上市,1988年在我國注冊。雖然是老品種藥物，但至今仍發(fā)揮不可替代的作用，近幾年來在世界藥品市場的銷售額均名列20 位之前。

硫酸沙丁胺醇屬于強(qiáng)效速效的腎上腺β2受體激動(dòng)劑[4-6],能選擇性作用于支氣管平滑肌上的β2受體，產(chǎn)生較快的支氣管擴(kuò)張作用,用于治療支氣管哮喘、慢性阻塞性肺病、喘息型氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣,具有很好的療效。

硫酸沙丁胺醇化學(xué)名為2-[(叔丁氨基)甲基]-4-羥基-3-羥甲基-苯甲醇硫酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：

雖然目前硫酸沙丁胺醇的合成路線很多[7-9]，但是這些路線都存在著工藝陳舊，收率低，難純化，或者存在劇毒，加壓氫化等高危反應(yīng)。因此開發(fā)出新的硫酸沙丁胺醇[10-11]合成工藝路線對(duì)企業(yè)和社會(huì)都會(huì)有重要意義。

國內(nèi)鄭玉梅[12-14]等開發(fā)的工藝路線比較具有現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)意義。以水楊醛和酰氯為原料經(jīng) 傅克?；玫?-溴乙?；畻钊?、4-氯乙?；畻钊?經(jīng)縮合、水解、成鹽同浴反應(yīng)轉(zhuǎn)化成 5-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙?；鶀-2-羥基苯甲醛鹽酸鹽,再經(jīng)硼氫化鉀-氯化鋅協(xié)同還原生成沙丁胺醇,再與硫酸成鹽制得硫酸沙丁胺醇。

本文即是在此基礎(chǔ)上對(duì)工藝條件及參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化，特別是將丙酮/無水碳酸鉀體系，應(yīng)用于氫化還原步的后處理中，實(shí)現(xiàn)高效去除影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種鹽類物質(zhì)，并將含硼酸酯類的雜質(zhì)絡(luò)合物水解，降低產(chǎn)品硼含量，確保產(chǎn)品達(dá)到原料藥使用標(biāo)準(zhǔn)。

考慮到傅克反應(yīng)的質(zhì)量可控性差，增加原料藥申報(bào)備案雜質(zhì)研究難度，在保證合規(guī)性的前提下，本文直接以5-溴乙?；?2-羥基苯甲醛為起始物料進(jìn)行硫酸沙丁胺醇的合成。具體工藝路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：DF-101s 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、低溫反應(yīng)浴槽、安捷倫1260 液相色譜儀。

試劑：5-溴乙?；?2-羥基苯甲醛，質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥99% 購于武漢瑞景盛醫(yī)藥科技有限公司，其他物料及試劑均為分析純，購于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.2 合成工藝

1.2.1 化合物5-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙?；鶀-2-羥基苯甲醛鹽酸鹽的制備

向1 L 三頸反應(yīng)瓶中加入異丙醇400 mL，攪拌下，加入5-溴乙?；?2-羥基苯甲醛100 g(0.411mol)，冷卻體系至10 ℃以下，緩慢滴加叔丁胺90.2 g(1.23 mol)，滴加完畢后，油浴加熱，攪拌升溫至45 ℃，保溫?cái)嚢? h，緩慢滴加濃鹽酸122.2 g，滴加完畢，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16 h。反應(yīng)完畢，布氏漏斗過濾，少量異丙醇洗滌濾餅，50 ℃，真空干燥4 h，干燥得83.8 g，淡黃色固體，收率75.0%，HPLC 質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.0%以上。

1.2.2 化合物1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇的制備

向1 L 三頸反應(yīng)瓶中加入乙醇800 mL，攪拌下，加入5-{[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙?；鶀-2-羥基苯甲醛鹽酸鹽80 g(0.294 mol)，冷卻體系至10 ℃以下，分批緩慢加入硼氫化鈉27.8 g(0.736 mol)，加畢，室溫?cái)嚢?6 h。反應(yīng)完畢，布氏漏斗過濾，濾液濃縮至干。加入丙酮400 mL，無水碳酸鉀50 g，油浴加熱回流攪拌1 h，反應(yīng)完畢，室溫?cái)嚢? h，布氏漏斗過濾,濾液蒸餾濃縮至干。再加入乙醇300 mL，室溫?cái)嚢栉鼍? h，布氏漏斗過濾，少量乙醇洗滌濾餅，60 ℃，真空干燥4 h，干燥得60.2 g 化合物沙丁胺醇，白色固體，收率85.5%，HPLC 質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.0%以上。

1.2.3 化合物硫酸沙丁胺醇的制備

向1 L 三頸反應(yīng)瓶中加入乙醇500 mL，純化水50 mL，攪拌下，加入沙丁胺醇50 g(0.209 mol)，油浴加熱，升溫至50 ℃，緩慢滴加濃硫酸10.5 g(0.105 mol)，滴加完畢，冷卻至10 ℃以下，保溫析晶3 h。反應(yīng)完畢，布氏漏斗過濾，少量乙醇洗滌濾餅，60 ℃，真空干燥4 h，干燥得53.6 g 化合物 硫酸沙丁胺醇，白色固體，收率89.0%，HPLC 質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.5%以上。

2 結(jié)果與討論

2.1 縮合成鹽步驟工藝條件及參數(shù)的考察

該步反應(yīng)，5-溴乙?；?2-羥基苯甲醛與叔丁胺在加熱過程中，生成席夫堿副產(chǎn)物雜質(zhì)，制備成鹽酸鹽的形式，可以有效避免該雜質(zhì)的生成，席夫堿的C=N 亞胺結(jié)構(gòu)在酸性環(huán)境中是不穩(wěn)定的，會(huì)進(jìn)一步分解為原來的醛基結(jié)構(gòu)，如下圖所示。

將中間體制備成鹽酸鹽，既可以提高該步中間體的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量又可以增加產(chǎn)品收率。

并且本文對(duì)該步工藝參數(shù)進(jìn)行了優(yōu)化，重點(diǎn)考察了反應(yīng)溶劑異丙醇的用量，對(duì)該步中間體收率和質(zhì)量的影響，結(jié)果如表1所示。

表1 反應(yīng)溶劑異丙醇用量考察

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，當(dāng)異丙醇的用量為4.0 倍時(shí)，為反應(yīng)最佳溶劑用量，中間體的收率和質(zhì)量都能夠得到保障。

2.2 氫化還原步驟工藝條件及參數(shù)的考察

2.2.1 氫化還原試劑的選擇

考察幾種氫化還原試劑體系對(duì)產(chǎn)品轉(zhuǎn)化率的影響，設(shè)計(jì)每種氫化還原試劑體系與中間體的當(dāng)量比都為2∶1 時(shí)，利用高效液相色譜跟蹤反應(yīng)，保溫反應(yīng)16 h，HPLC 液相法測定反應(yīng)轉(zhuǎn)化率,結(jié)果如表2所示。

表2 氫化還原試劑體系考察

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，采用單一的硼氫化鈉氫化還原體系，可以得到較好的轉(zhuǎn)化率，并且，避免氯化鋅類路易斯酸的使用，可以有效降低工業(yè)化后的環(huán)保壓力，減少三廢的處理費(fèi)用，提高經(jīng)濟(jì)性。

2.2.2 還原試劑當(dāng)量比的考察

在確定了氫化還原試劑體系后，本文重點(diǎn)考察了，硼氫化鈉的當(dāng)量比對(duì)產(chǎn)品的收率和質(zhì)量的影響，當(dāng)硼氫化鈉與中間體當(dāng)量比分別為2∶1、2.5∶1、3.0∶1 時(shí)，產(chǎn)品收率與質(zhì)量如表3所示。

表3 氫化還原試劑當(dāng)量比的考察

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，硼氫化鈉與中間體的當(dāng)量比對(duì)產(chǎn)品的收率與質(zhì)量都有一定影響，綜合考慮工業(yè)成本，當(dāng)量比為2.5∶1 時(shí)，為最佳反應(yīng)條件，中間體產(chǎn)品的質(zhì)量和收率都可以有保障。

2.3 硫酸成鹽步驟工藝條件及參數(shù)的考察

硫酸沙丁胺醇為易溶水化合物，成鹽反應(yīng)時(shí)，一定比例水的存在，是為了將少量鹽清除，使產(chǎn)品達(dá)到原料藥使用要求，含量符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)（不得少于98.0%）。因此，本文考察了水的用量比例，對(duì)產(chǎn)品收率和含量的影響，結(jié)果如表4所示。

表4 反應(yīng)溶劑水用量考察

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，產(chǎn)品的收率與含量都受到影響，雖然乙醇∶水體積比為12∶1 時(shí)，產(chǎn)品收率較高，含量也符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，但是，含量結(jié)果太接近下限值，增加以后工業(yè)化多批次生產(chǎn)的含量不合格風(fēng)險(xiǎn)，因此，綜合考慮，溶劑體積比為10∶1 時(shí)，為最佳反應(yīng)條件，產(chǎn)品的收率和含量都有保障。

3 結(jié) 論

為優(yōu)化工藝參數(shù)，提高產(chǎn)品質(zhì)量和收率，本文選擇對(duì)相關(guān)步驟反應(yīng)條件進(jìn)行了考察與分析，考察了反應(yīng)溶劑異丙醇的用量、氫化還原試劑的當(dāng)量比、成鹽反應(yīng)水的溶劑比例等。采用單一的硼氫化鈉氫化還原體系，并利用丙酮/無水碳酸鉀體系，實(shí)現(xiàn)高效除鹽，除雜質(zhì)的目的，保障了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率。

本文所述合成工藝條件溫和，反應(yīng)過程簡單，反應(yīng)條件容易控制，安全可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。