王飛 鄢春月 向剛 劉 盟

1 瀘州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，瀘州 646000；2 瀘州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，瀘州646000；3 西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院放射科，瀘州 646000

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常見的惡性腫瘤，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一[1]。HCC 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指顯微鏡下侵犯門靜脈或肝靜脈終末分支等小血管的微轉(zhuǎn)移癌栓及血管腔內(nèi)襯覆的腫瘤細(xì)胞巢團(tuán)[2-4]；HCC 發(fā)生MVI 的概率為15.0%～57.1%[5]。據(jù)報(bào)道，HCC MVI 陽(yáng)性患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率是其陰性患者的4.4 倍[6]，是影響HCC 根治性切除手術(shù)成功與否的最重要因素[7]，亦是影響肝移植患者總生存率及特異生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3,8]。然而，MVI 主要依靠術(shù)后組織病理學(xué)檢查的診斷結(jié)果，存在一定的滯后性。近年來(lái)，諸多研究者采用磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）的 平 均 值（ADC mean value，ADCmean）和最小值（ADC minimum value，ADCmin）對(duì)HCC MVI 進(jìn)行術(shù)前預(yù)測(cè)[9-22]，其中部分研究者認(rèn)為ADCmean不能術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI[9,19,22]；部分研究結(jié)果表明更低的ADC 值才能術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI[10,13]；而部分研究者在ADCmean和ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 陽(yáng)性診斷效能的優(yōu)劣上存在分歧[9,11-12,16]。因此，我們通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，探討和比較ADCmean和ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 的診斷價(jià)值，旨在為后續(xù)研究及臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020 年10 月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“磁共振表觀擴(kuò)散系數(shù)”、“ADC 平均值”、“ADC 最小值”、“肝癌微血管侵犯”；英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索詞為“diffusion weighted imaging”、“apparent diffusion coefficient”、“ ADC mean value”、“ADC minimum value”、“hepatocellular carcinoma microvascular invasion”。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：公開發(fā)表的中、英文文獻(xiàn)，內(nèi)容為ADC 值術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 的診斷性研究；以手術(shù)中的組織病理學(xué)檢查結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，MVI陽(yáng)性組與陰性組總患者數(shù)不少于30 例；MRI 檢查結(jié)果中能直接提取ADCmean及ADCmin的均值、標(biāo)準(zhǔn)差或靈敏度、特異度，進(jìn)而計(jì)算真陽(yáng)性、假陽(yáng)性、假陰性和真陰性值的四格表數(shù)據(jù)[23]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；個(gè)案報(bào)告、述評(píng)、綜述、會(huì)議及實(shí)驗(yàn)類文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

將檢索的文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress 軟件（http://www.inoteexpress.com），去重后，由2 名研究者（有5 年相關(guān)工作經(jīng)驗(yàn)）獨(dú)自嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，提取文獻(xiàn)的研究者、發(fā)表年份、出版國(guó)家、納入研究的病例數(shù)及病灶數(shù)、年齡、MRI 儀器類型、b 值個(gè)數(shù)等基本特征和診斷參數(shù)。所得數(shù)據(jù)至少?gòu)?fù)核3 次。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

利用診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2 量表中14 條標(biāo)準(zhǔn)[24]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，由上述2 名研究者獨(dú)立按“是”1 分、“不清楚”0 分、“否”-1 分進(jìn)行QUADAS 評(píng)分，共14 分，出現(xiàn)分歧時(shí)共同商討決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用RevMan5.3 和Meta-Disc1.4 軟件進(jìn)行Meta分析。采用Spearman 相關(guān)性分析判斷納入的研究是否存在閾值效應(yīng)，若無(wú)閾值效應(yīng)，則采用Q檢驗(yàn)P值及I2評(píng)判由非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，I2＞50%且P＜0.05 將隨機(jī)效應(yīng)模型合并，反之則將固定效應(yīng)模型合并。連續(xù)性數(shù)據(jù)以均數(shù)差（mean difference，MD）為效應(yīng)指標(biāo)，合并診斷性研究的靈敏度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比及診斷比值比，繪制總受試者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲線，計(jì)算AUC，組間的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。如文獻(xiàn)間存在較高異質(zhì)性，行亞組分析及靈敏度分析探討異質(zhì)性來(lái)源。應(yīng)用stata12 軟件繪制Egger's 漏斗圖，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分析納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，P＞0.05 為差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即納入的文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選及研究的基本特征

根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)檢索獲得文獻(xiàn)2669 篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)934 篇，閱讀文題、摘要初篩排除1674 篇，通讀全文排除48 篇，最終納入13 篇文獻(xiàn)[9-21]進(jìn)行Meta 分析。

在納入的13 篇文獻(xiàn)中，共1432 例HCC 患者，2303 個(gè)HCC 病灶。其中研究ADCmean共1474 個(gè)HCC 病灶（MVI 陽(yáng)性615 個(gè)、MVI 陰性859 個(gè)）；研究ADCmin共829 個(gè)HCC 病灶（MVI 陽(yáng)性364 個(gè)、MVI 陰性465 個(gè)）。納入研究的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1，ADCmean和ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 的診斷參數(shù)見表2。

表2 比較ADC 平均值與最小值術(shù)前定量預(yù)測(cè)HCC MVI 的診斷參數(shù)Table 2 Comparing the mean and minimum ADC values for preoperative quantitative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma of diagnostic parameters

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 閾值效應(yīng)及異質(zhì)性檢驗(yàn)

診斷性研究結(jié)果顯示，涉及ADCmean的研究有11 項(xiàng) （r=0.397，P=0.226），涉及ADCmin的研究有4 項(xiàng) （r=0.0001，P=0.999），Spearman 相關(guān)系數(shù)提示均不存在閾值效應(yīng)。以合并靈敏度判斷非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性研究結(jié)果顯示，ADCmean的合并靈敏度存在一定異質(zhì)性（I2=61.8%，P=0.004），則將隨機(jī)效應(yīng)模型合并；ADCmin的合并靈敏度無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=29.2%，P=0.237），則將固定效應(yīng)模型合并。連續(xù)性數(shù)據(jù)研究結(jié)果顯示，ADCmean的MD 存在明顯異質(zhì)性（I2=80%，P＜0.001），則將隨機(jī)效應(yīng)模型合并，ADCmin的MD 無(wú)明顯異質(zhì)性（I2=21%，P=0.280），則將固定效應(yīng)模型合并。

2.2.2 各效應(yīng)指標(biāo)的合并與比較

分析所有納入文獻(xiàn)的結(jié)果顯示，李旭輝等[9]和Suh 等[10]研究的Youden 指數(shù)最大，以最大Youden 指數(shù)確定ADCmean和ADCmin術(shù)前診斷HCC MVI 陽(yáng) 性 的 最 佳 閾 值 分 別 為1.11×10-3mm2/s 和0.959×10-3mm2/s。MVI 陽(yáng) 性 病 灶 的ADCmean和ADCmin明顯低于MVI 陰性病灶，如圖1～2 所示。匯總并比較ADCmean和ADCmin術(shù)前定量預(yù)測(cè)HCC MVI 的各項(xiàng)診斷效應(yīng)指標(biāo)見表3。

表3 比較ADC 平均值與最小值術(shù)前定量預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌微血管侵犯陽(yáng)性的診斷效應(yīng)指標(biāo)Table 3 Comparing the mean and minimum ADC values for preoperative quantitative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma of efficacy indicators

圖1 表觀擴(kuò)散系數(shù)平均值鑒別肝細(xì)胞癌是否合并微血管侵犯的森林圖Figure 1 The mean ADC value identifies the forest plot of whether hepatocellular carcinoma incorporates microvascular invasion or not

2.3 回歸及亞組分析

按照磁場(chǎng)強(qiáng)度、發(fā)表年份、b 值數(shù)、MVI 陽(yáng)性與陰性病灶數(shù)的比值、是否采用盲法分為各亞組，探討異質(zhì)性的來(lái)源，各亞組的具體數(shù)據(jù)結(jié)果見表4。

表4 比較ADC 平均值與最小值術(shù)前預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌MVI 的亞組分析Table 4 Comparing the mean and minimum ADC values for preoperative quantitative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma of subgroup analysis

2.4 靈敏度分析

ADCmean的MD 存在較高異質(zhì)性，逐一排除每一項(xiàng)研究后，靈敏度分析結(jié)果顯示，ADCmean術(shù)前鑒別HCC MVI 的合并值為-0.68（95%CI：-0.80～-0.57，圖3），這提示納入文獻(xiàn)的研究結(jié)果可靠且穩(wěn)定。

圖3 表觀擴(kuò)散系數(shù)平均值術(shù)前預(yù)測(cè)肝細(xì)胞癌微血管侵犯的靈敏度分析圖Figure 3 Sensitivity analysis chart of the mean ADC value for preoperative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma

圖2 表觀擴(kuò)散系數(shù)最小值鑒別肝細(xì)胞癌是否合并微血管侵犯的森林圖Figure 2 The minimum ADC value identifies the forest plot of whether hepatocellular carcinoma incorporates microvascular invasion or not

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚檢測(cè)

ADCmean的Egger's 漏斗圖（t=-1.58，P=0.144）和ADCmin的Egger's 漏斗圖（t=-0.71，P=0.530）結(jié)果顯示，納入文獻(xiàn)不存在發(fā)表偏倚。

3 討論

MVI 是HCC 治療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-28]，術(shù)前如能通過(guò)簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)的檢查方法精準(zhǔn)預(yù)測(cè)MVI，那么必將指導(dǎo)臨床更好地制定手術(shù)方案。ADC 值不僅反映活體組織微觀水分子的彌散受限程度，同時(shí)也反映毛細(xì)血管的微灌注情況，合并MVI 的HCC，ADC 值降低[13]。本研究共納入13 篇文獻(xiàn)，共2303 個(gè)HCC 病灶，MVI 陽(yáng)性發(fā)生率為42.5%；納入研究的Spearman 相關(guān)系數(shù)不存在閾值效應(yīng)，質(zhì)量評(píng)價(jià)QUADAS-2 量表評(píng)分均≥10分，Egger's 漏斗圖提示各研究無(wú)發(fā)表偏倚，這些結(jié)果表明納入文獻(xiàn)的可信度高，結(jié)果可靠。

對(duì)于ADCmean術(shù)前預(yù)測(cè)HCC 是否合并MVI，李旭輝等[9]、Li 等[19]、張倩等[21]的研究結(jié)果均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.104、0.068、0.104），而本研究結(jié)果顯示，HCC MVI 陽(yáng)性病灶的ADCmean明顯低于其陰性的ADCmean，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與Suh 等[10]、Xu 等[13]、Okamura 等[18]的研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果亦顯示，HCC MVI 陽(yáng)性病灶的ADCmin明顯低于其陰性的ADCmin，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與張倩等[21]等研究結(jié)果（P=0.82）不符。上述ADCmean和ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI的MD 組間95%CI的范圍雖然比較窄，但明顯遠(yuǎn)離0 參考線，這表明兩者對(duì)HCC 是否合并MVI 的鑒別價(jià)值較大。分析納入的文獻(xiàn)，李旭輝等[9]、Suh 等[10]研究的Youden 指數(shù)最大，以最大Youden指數(shù)確定ADCmean和ADCmin術(shù)前診斷HCC MVI陽(yáng)性的最佳診斷閾值具有一定參考價(jià)值。SROC的AUC 是綜合評(píng)價(jià)診斷準(zhǔn)確率的最佳指標(biāo)，胡艷等[12]的研究結(jié)果顯示，ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 的AUC 大于ADCmean的AUC （0.821vs.0.806），張坤[11]和Zhao 等[16]的研究結(jié)果顯示，ADCmean和ADCmin的AUC 相當(dāng)，而本研究ADCmean和ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 陽(yáng)性具有中等-較高的診斷效能，相比ADCmin，ADCmean的合并靈敏度及SROC 的AUC 更大，這表明ADCmean的診斷效能更優(yōu)，但上述兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究ADCmean和ADCmin術(shù)前預(yù)測(cè)HCC MVI 的特異度不高，分析原因可能為：（1）各研究磁場(chǎng)大小、掃描序列及參數(shù)b 值不同，而不同b 值對(duì)毛細(xì)血管微灌注及細(xì)胞膜完整性是不同的；（2）低b 值容易受血流灌注及T2 穿透效應(yīng)的影響，不管ADCmean還是ADCmin，都是單指模型下未剔除癌灶中微血流灌注對(duì)表觀彌散的影響，這也可能是本研究特異

度不高的原因之一，或許后續(xù)研究可利用雙指數(shù)模型多b 值、高b 值來(lái)反映HCC MVI 及微循環(huán)血流灌注。

本研究具有一定異質(zhì)性。靈敏度分析結(jié)果顯示，各研究的可信范圍均未跨過(guò)-1，這表明各研究結(jié)果穩(wěn)定。對(duì)于ADCmin的研究，按發(fā)表年份（≥2019 年vs.＜2019 年）分亞組后，特異度的異質(zhì)性明顯下降至5.6%和0，這提示發(fā)表年份可能為異質(zhì)性來(lái)源；對(duì)于ADCmean的研究，按MVI 陽(yáng)性與陰性的比例不同分亞組（≥0.6vs.＜0.6）和以b 值個(gè)數(shù)≥2且b≥800 分亞組后（是vs.否），靈敏度的異質(zhì)性明顯下降，特異度也下降，這提示可能為異質(zhì)性的來(lái)源。

本研究存在一定的局限性：（1）納入的研究大多為回顧性研究，大部分來(lái)自中國(guó)，存在一定的地域偏倚；（2）關(guān)于ADCmin的研究，目前只納入5 篇文獻(xiàn)，樣本量還不足夠大。

總之，ADC 值可作為一種可靠、無(wú)創(chuàng)的術(shù)前定量預(yù)測(cè)HCC MVI 的檢查指標(biāo)；HCC MVI 陽(yáng)性的ADCmean和ADCmin明顯低于HCC MVI 陰性。相比ADCmin，ADCmean術(shù)前定量預(yù)測(cè)HCC MVI 陽(yáng)性的診斷效能更優(yōu)，但兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明王飛負(fù)責(zé)研究命題的提出與設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、論文的撰寫與修改；鄢春月負(fù)責(zé)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)提取、論文的修訂與審閱；向剛、劉盟負(fù)責(zé)論文的審閱