沈志勇 駱華春 王玲 蔡哲智 傅志超 朱云云 陳忠華

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院（福建醫(yī)科大學福總臨床醫(yī)學院）

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，其臨床分期與預后呈顯著正相關[1-2]。根治性手術聯(lián)合術后放化療是ⅡA1期宮頸癌患者的標準治療方法之一。大多數(shù)宮頸癌患者因存在術后高危因素，需進一步行術后放化療，進而易導致急性放射性損傷發(fā)生率高、治療耐受性差和獲益比低等問題，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟負擔和精神負擔[3]。新輔助放化療具有減輕腫瘤負荷、提高手術完整切除率、減少術后高危因素等特點，已經(jīng)被廣泛應用于局部晚期宮頸癌患者的治療中[4]。宮頸癌患者行新輔助放化療可取得較好的近期療效，尤其是在臨床分期的降期及減少術后過度治療等方面[5]。本研究通過回顧性分析ⅡA1期宮頸癌患者的臨床資料，對比新輔助放化療聯(lián)合根治性手術和單純行根治性手術2種治療模式的臨床療效，旨在優(yōu)化ⅡA1期宮頸癌患者的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年6月至2014年12月于中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院確診的120例宮頸癌患者的臨床資料，年齡41～63（49.2±4.6）歲。納入標準：（1）經(jīng)組織病理學或者分子病理學檢查結果證實為鱗癌、腺癌或者腺鱗癌；（2）年齡25～70歲；（3）按照2018版國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會（FIGO）宮頸癌分期[6]確定為ⅡA1期，且影像學檢查證實無盆腔淋巴結轉移，宮頸腫塊最大徑≤4 cm，未累及陰道下1/3；（4）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分[7]為0～1分；（5）影像學檢查證實無遠處轉移。排除標準：（1）患有不可控制的高血壓、高血糖等基礎疾??；（2）患有嚴重的肝臟、腎臟損傷；（3）患有嚴重的自身免疫性疾病等，不適合化療方案；（4）既往有腫瘤病史，且不愿意接受隨訪調(diào)查。根據(jù)治療方式的不同，將患者分為研究組和對照組（每組各60例）。本研究獲得中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院倫理委員會的批準（批準號：2020YW020），且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

研究組患者采用新輔助放化療聯(lián)合根治性手術治療，其中新輔助放化療方案如下：第1天靜脈滴注多西他賽注射液75 mg/m2、順鉑注射液75 mg/m2，每3周重復1次，一共化療2個周期；化療結束后第2天、第8天接受腔內(nèi)三維后裝放療（荷蘭核通公司Micro-Selectron高劑量率192Ir后裝機），每次行放療前排空膀胱，采用宮腔級陰道穹窿施源器（荷蘭核通公司），在CT（荷蘭飛利浦公司Brilliance TM CT Big Bore大孔徑模擬定位機）引導下勾畫靶區(qū)范圍（包括盆腔MRI檢查所提示的宮頸病灶和受侵的陰道）、直腸、膀胱及危及器官。采用Oncentra治療計劃系統(tǒng)逆向計劃設計及優(yōu)化，處方劑量為7 Gy/次，治療2次?；颊哂诘?周期化療結束后3周內(nèi)接受宮頸癌根治性切除術+盆腔淋巴結清掃術（淋巴結清掃數(shù)目≥20個）。對照組患者接受宮頸癌根治性切除術+盆腔淋巴結清掃術（淋巴結清掃數(shù)目≥20個）。所有患者在接受治療后，根據(jù)術后組織病理學檢查結果決定后續(xù)治療方案，如存在淋巴結（+）、殘端（+）、宮旁浸潤、間質(zhì)深浸潤、脈管癌栓（+），則補充外照射。臨床靶體積包括原瘤床、手術區(qū)、淋巴結引流區(qū)（髂總、骶前、左右髂內(nèi)外、閉孔）等，上界至L4椎體下緣，下界至恥骨聯(lián)合；95%臨床靶體積照射劑量為45～50 Gy，1.8～2 Gy/次，共25～28次；如果術后出現(xiàn)殘端（+），則在外照射結束后，再行后裝放療，7 Gy/次，每周1次，治療2次。

1.3 觀察指標

研究組和對照組的觀察指標包括以下4個方面：（1）新輔助放化療后研究組患者臨床分期的變化；（2）比較2組患者圍手術期并發(fā)癥、術后高危因素、間質(zhì)浸潤情況和脈管癌栓的差異；（3）采用后期放射性損傷評分標準[8]評估比較2組患者急慢性放射性損傷的差異；（4）比較2組患者5年無進展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率的差異，其中OS定義為患者自確診當日至病死的時間；PFS定義為患者自確診當日至疾病進展的時間。

1.4 隨訪

所有患者在完成治療后的前2年，每3～6個月隨訪1次；從完成治療后的第3年開始，每6～12個月隨訪1次。由1名婦科副主任醫(yī)師或主任醫(yī)師對患者行婦科檢查、陰道細胞學脫落檢查、全腹部CT、盆腔增強MRI、血常規(guī)及肝腎功能檢查。本研究結束時間為末例患者首次治療后5年。所有患者均無失訪。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法進行生存分析并進行Log-rank檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料的比較

由表1可知，2組患者在年齡、病理學類型、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分、分化程度和是否絕經(jīng)等一般資料間的比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

表1 2組ⅡA1期宮頸癌患者一般資料的比較[例（%）]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%) )

2.2 新輔助放化療后研究組患者臨床分期的變化

研究組60例患者接受新輔助放化療后，臨床分期如下：ⅠA1期的患者占50.0%（30/60）、ⅠB1期的患者占31.7%（19/60）、ⅠB2期的患者占13.3%（8/60）、ⅡA1期的患者占5.0%（3/60），患者臨床分期的降期率為95.0%（57/60），穩(wěn)定率為5.0%（3/60）。研究組患者術后病理完全緩解的占15.0%（9/60），46例患者術后未接受后續(xù)治療，14例患者接受后續(xù)放療（僅2例患者接受同步放化療）。在對照組60例患者中，35例患者術后未接受后續(xù)治療，25例患者接受后續(xù)放療（9例患者接受同步放化療）。2組患者術后的再次治療率分別為23.3%（14/60）、41.7%（25/60），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.596，P=0.032）。

2.3 2組患者圍手術期情況的比較

所有患者均順利完成宮頸癌根治性切除術+盆腔淋巴結清掃術，手術成功率為100%。由表2可知，研究組和對照組患者在圍手術期出血量、圍手術期并發(fā)癥和術后恢復時間之間的差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.4 2組患者術后高危因素、間質(zhì)浸潤情況及脈管癌栓的比較

由表2可知，研究組患者術后高危因素的發(fā)生率均低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.335，P＜0.05）。研究組發(fā)生術后間質(zhì)浸潤的患者中，病理完全緩解率、間質(zhì)浸潤淺1/3的百分比高于對照組；間質(zhì)浸潤中1/3、深1/3的百分比低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=15.875，P＜0.01）。研究組患者術后脈管癌栓的發(fā)生率低于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.109，P＜0.01）。

表2 2組ⅡA1期宮頸癌患者手術狀況、圍手術期并發(fā)癥、術后高危因素、間質(zhì)浸潤情況及脈管癌栓的比較[例（%）]Table 2 Comparison of surgery status, perioperative complications, postoperative high-risk factors, interstitial invasion and vascular tumor thrombus of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%) )

2.5 2組患者急慢性放射性損傷的比較

在隨訪過程中，所有患者均未見3～4級急慢性放射性腸炎和放射性膀胱炎。研究組和對照組患者3～4級急性血液學毒性反應的發(fā)生率分別為1.7%（1/60）、6.7%（4/60），差異無統(tǒng)計學意義（χ2=1.878，P=0.171），所有發(fā)生3～4級急性血液學毒性反應的患者經(jīng)對癥治療后均恢復正常。在發(fā)生1～2級急慢性放射性損傷的患者中，研究組患者急慢性放射性腸炎、急慢性放射性膀胱炎、急性血液學毒性反應的發(fā)生率均低于對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05，表3）。

表3 2組ⅡA1期宮頸癌患者發(fā)生1～2級急慢性放射性損傷的比較[例（%）]Table 3 Comparison of grade 1-2 acute or chronic radiation injuries of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%))

2.6 2組患者遠期生存情況的比較

截至2020年6月1日，本研究對患者的隨訪時間為48～74個月，中位隨訪時間為57.2個月。由圖1可見，研究組患者的5年PFS率和OS率分別為66.7%、80.0%，高于對照組的65.0%、78.3%，但差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=1.27、1.96，均P＞0.05）。

圖1 2組ⅡA1期宮頸癌患者5年無進展生存率和總生存率的比較 a為與對照組比較，差異均無統(tǒng)計意義（χ2=1.27、1.96，P=0.870、0.900）Figure 1 Comparison of 5-year progression-free survival rate and overall survival rate of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer

3 討論

雖然精準治療和綜合治療改善了宮頸癌的預后，但局部晚期宮頸癌的最佳治療模式仍是研究的難點[9]。新輔助化療、近距離放療等新技術的干預可有效降低腫瘤負荷、提高手術的完整切除率，但缺乏量化的數(shù)據(jù)支持；同時，該模式是否會影響宮頸癌患者的預后尚未見報道[10]。采用量化的指標積極探索新輔助放化療模式在ⅡA1期宮頸癌患者中的應用可以直觀地對該模式進行客觀評價。

目前，研究者對新輔助放化療的治療價值仍存在分歧，一部分研究者認為，術前行新輔助放化療可以降低腫瘤原發(fā)灶的負荷，減少腫瘤宮旁浸潤、微小轉移灶及淋巴結轉移，提高手術切除的成功率，從而達到臨床分期降期的目的；另外一部分研究者認為，術前行新輔助放化療可能會減少高危因素的發(fā)現(xiàn)，掩蓋真實的現(xiàn)象，導致未能及時補充輔助治療，使患者無法通過輔助放化療獲益[10-11]。本研究中，ⅡA1期宮頸癌患者在接受新輔助放化療后，圍手術期的安全性和并發(fā)癥的發(fā)生率未受影響，這與既往的研究結果一致[12]，也間接證實現(xiàn)代精準放療技術能夠提供術前治療的質(zhì)量保證和質(zhì)量控制[13]，但放療單位、放療設備和所實施的放療計劃不同能否達到同質(zhì)化的治療效果尚不明確。新輔助放化療通過化療藥物和射線的電離作用，有效抑制腫瘤細胞的增殖，對宮頸癌患者的降期起到積極的促進作用，本研究中，研究組患者的降期率高達95.0%，病理完全緩解的患者占15.0%，但提高放療劑量或者采用雙藥化療方案能否進一步提高降期率，尚需進一步研究證實。

研究組患者淋巴結（+）、殘端（+）及宮旁浸潤等高危因素的發(fā)生率顯著低于對照組患者，這與新輔助放化療能夠消除微小轉移灶密切相關，不同的手術醫(yī)師和手術術式可能會造成研究結果的偏倚；另外，不同病理科醫(yī)師術后組織病理學標本的取材方式及顯微鏡下對于高危因素的判斷也可能存在誤差。多項研究結果證實，淋巴結轉移和宮旁浸潤等是影響早期宮頸癌預后的獨立因素[14-15]，雖然研究組患者高危因素的發(fā)生率明顯降低，但在預后方面，其并未體現(xiàn)出生存優(yōu)勢，這可能與樣本量偏少有關。間質(zhì)浸潤深度與神經(jīng)侵襲密切相關，神經(jīng)侵襲是宮頸癌典型的臨床病理學特征[16]，分段診刮、經(jīng)陰道彩超、盆腔MRI和宮腔鏡是目前常用的評估宮頸間質(zhì)浸潤的檢查方法，但其診斷靈敏度和特異度仍有待進一步提高[17]。本研究中，所有患者均采用組織病理學檢查進行間質(zhì)浸潤深度的評估，有效提高了檢測的準確率。研究組患者的病理完全緩解率及間質(zhì)浸潤淺1/3的宮頸癌患者占比較對照組明顯升高，間質(zhì)浸潤中1/3和深1/3的患者明顯減少，這與術前放化療對腫瘤細胞的抑制有關，也間接證實了宮頸癌細胞對放療和化療均敏感，不同的病理學類型是否影響術前放化療的效果尚需進一步研究的證實。術前放化療模式可以提高術后病理完全緩解率并減少高危因素，局部控制率的提高也提升了患者的OS率，因此該模式已廣泛應用于許多實體瘤（食管癌、直腸癌等）的治療中。但本研究中研究組患者的5年PFS率和OS率并未提高，這可能與宮頸癌細胞對放化療的敏感程度高有關，新輔助放化療能否提高患者的10年OS率，尚需進一步的隨訪觀察。

正常器官接受的放療劑量是誘發(fā)放射性損傷的直接因素，二者在一定范圍內(nèi)呈正相關[18]。靶體積的大小與周圍正常器官接受的放療劑量密切相關，放射性腸炎、放射性膀胱炎是宮頸癌患者最常見的放療不良反應，術前放化療減小了腫瘤的體積，并在一定程度上降低了周圍正常器官（直腸、膀胱等）受照射的劑量，從而降低了急慢性放射性損傷的發(fā)生率[19-20]。本研究中，所有患者均未發(fā)生3～4級急慢性放射性腸炎和放射性膀胱炎，這可能與放療設備及靶區(qū)勾畫的精準度提高相關。放療引起的血液學毒性反應與骨盆接受的放療劑量密切相關，研究組患者的急性血液學毒性反應發(fā)生率顯著低于對照組，這也間接證實骨盆中富含造血細胞，是主要的造血場所。但誘發(fā)血液學毒性反應的放療劑量閾值尚不明確。研究組患者急慢性放射性腸炎、急慢性放射性膀胱炎和急性血液學毒性反應的發(fā)生率均低于對照組，這與既往的研究結果基本一致[21]。研究組和對照組患者的5年PFS率和OS率均低于既往的研究結果[22]，納入標準不同是造成生存差異的主要原因，后者的研究對象主要是ⅠB期宮頸癌患者，這也證實臨床分期與預后呈正相關。雖然本研究中研究組患者經(jīng)過術前放化療的干預，有95.0%的患者出現(xiàn)了降期，且無論是在高危因素，還是在間質(zhì)浸潤等方面均優(yōu)于對照組，但在生存方面，研究組患者并未體現(xiàn)出優(yōu)勢，這與既往的研究結果一致[23]。

本研究納入的患者數(shù)偏少，可能會影響結果的準確性。綜上所述，ⅡA1期宮頸癌患者接受術前新輔助放化療是安全有效的，且可以減少術后復發(fā)的高危因素、降低放療誘發(fā)的急慢性放射性損傷和血液學毒性反應，值得增加病例進一步進行多中心研究。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明沈志勇負責研究的設計、數(shù)據(jù)的分析、論文的撰寫與修訂；駱華春負責數(shù)據(jù)的分析；王玲、蔡哲智負責數(shù)據(jù)的收集與整理；傅志超負責論文的審閱與校對；朱云云負責病例的隨訪、數(shù)據(jù)的收集；陳忠華負責論文的審閱