張?zhí)N偉 牛玉宏 (上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心 上海市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)情報(bào)研究所，上海 200000)

隨著我國老齡化進(jìn)程的加深，老年人健康已經(jīng)成為全社會(huì)共同關(guān)注的話題。認(rèn)知障礙是老年人群中發(fā)生率高、發(fā)展形勢(shì)快、疾病負(fù)擔(dān)重的一類疾病，由于認(rèn)知障礙不可逆轉(zhuǎn)，因此對(duì)于該疾病的早期干預(yù)顯得尤為重要。輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)被認(rèn)為是發(fā)生在認(rèn)知障礙臨床前期的一種綜合征，如果在MCI階段進(jìn)行早期干預(yù)，可以延緩病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，降低疾病負(fù)擔(dān)〔1〕。根據(jù)目前的研究報(bào)道，我國MCI的總體患病率約11%，不同年齡階段患病率存在差異〔2，3〕。目前對(duì)于MCI患者的干預(yù)包括運(yùn)動(dòng)干預(yù)、記憶干預(yù)、飲食干預(yù)和社會(huì)干預(yù)等一系列方式。雖然目前對(duì)MCI患者的飲食干預(yù)還無相關(guān)指南，但維生素作為從食物中獲取的一種重要營養(yǎng)素，已經(jīng)成為飲食干預(yù)的重要部分。有研究證明維生素C、維生素A和維生素E等具有抗氧化作用，能改善血管炎性反應(yīng)，而B族維生素缺乏會(huì)導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，無法維持腦內(nèi)氧化代謝平衡，引起認(rèn)知功能減退、選擇性的神經(jīng)元死亡〔4〕。有研究發(fā)現(xiàn)血管型MCI患者維生素D缺乏尤為嚴(yán)重〔5〕。李青等〔6〕病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，MCI組人群血清中葉酸和維生素B12的濃度顯著低于對(duì)照組，高水平血清葉酸和維生素B12可能是MCI發(fā)生的保護(hù)因素。鑒于維生素種類繁多，干預(yù)結(jié)局的評(píng)價(jià)指標(biāo)多樣，干預(yù)效果存在爭議性，因此有必要對(duì)該領(lǐng)域原始研究進(jìn)行篩選和二次研究，以探討目前維生素對(duì)MCI的干預(yù)效果，為維生素在MCI患者的臨床干預(yù)治療提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略 使用計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫中關(guān)于維生素干預(yù)MCI人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究。英文數(shù)據(jù)庫選取Pub Med、EMBASE、Web of Science，中文數(shù)據(jù)庫選取CNKI、萬方、維普。檢索時(shí)限為建庫至2019年12月。檢索詞包括“輕度認(rèn)知功能障礙”“輕度認(rèn)知功能損害”“維生素”“mild cognitive impairment”“MCI”“vitamin”，檢索時(shí)根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的檢索特點(diǎn)制定相應(yīng)的檢索式。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外近10年發(fā)表的關(guān)于維生素對(duì)MCI人群干預(yù)的效果研究；②RCT提供干預(yù)(T)組與對(duì)照(C)組人數(shù)，研究對(duì)象為年齡≥55歲的MCI患者；③提供具體的干預(yù)措施、干預(yù)所采用的維生素種類和劑量、干預(yù)周期；④認(rèn)知功能測(cè)量的指標(biāo)為簡易智力狀態(tài)檢查(MMSE)量表或蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(MoCA)量表，并提供干預(yù)前后得分的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于極少數(shù)無全文的論文采用圖書館手工檢索等方式。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③非中英文文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選 文獻(xiàn)篩選由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行。研究人員分別閱讀文獻(xiàn)的摘要，初篩出可能符合本研究的文獻(xiàn)，再通過閱讀全文，篩選出符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究。對(duì)于有爭議的文獻(xiàn)，兩名研究人員先進(jìn)行討論，或者請(qǐng)第三方仲裁，有必要時(shí)聯(lián)系作者獲取更多信息。

1.4資料提取 采用標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)提取表提取數(shù)據(jù)，包括一般資料(第一作者的姓名、出版時(shí)間和國家)，研究資料(樣本大小、研究對(duì)象年齡、干預(yù)方式、干預(yù)持續(xù)的時(shí)間、干預(yù)前后認(rèn)知評(píng)估得分?jǐn)?shù)據(jù)等)，方法學(xué)質(zhì)量(是否隨機(jī)分組、是否運(yùn)用盲法、是否失訪)，計(jì)算總效應(yīng)的數(shù)據(jù)(干預(yù)組和對(duì)照組在干預(yù)前后認(rèn)知評(píng)估得分?jǐn)?shù)據(jù)差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Review Manager5.3軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，并結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2≥50%，則說明各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，需進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床和方法學(xué)的異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 數(shù)據(jù)庫檢索獲得文獻(xiàn)700篇，經(jīng)過閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要初篩得到153篇，經(jīng)過全文復(fù)篩得到21篇，排除無對(duì)照組1篇、無主要結(jié)局指標(biāo)10篇、數(shù)據(jù)不符合要求2篇，最終納入定性與定量分析文獻(xiàn)8篇。

2.2納入研究的基本特征比較 本研究共納入714例MCI患者，干預(yù)組360例，對(duì)照組354例。表1展示了納入定量分析的8項(xiàng)研究〔7～14〕的基本特征。其中2項(xiàng)國外研究分別報(bào)道了維生素對(duì)意大利〔7〕和英國〔8〕的部分MCI人群的干預(yù)效果。6項(xiàng)〔9～14〕國內(nèi)研究報(bào)道了中國維生素干預(yù)與MCI老人認(rèn)知情況的關(guān)聯(lián)性。維生素干預(yù)時(shí)間為1～24個(gè)月，有5項(xiàng)研究〔7，8，11，12，14〕單選用MMSE量表作為結(jié)局指標(biāo)，1項(xiàng)研究〔10〕單選用MoCA量表作為結(jié)局指標(biāo)，2項(xiàng)研究〔9，13〕同時(shí)選用以上兩種量表作為結(jié)局指標(biāo)。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 研究〔9～12，14〕采用隨機(jī)數(shù)字表法作為隨機(jī)方法，研究〔7〕采用計(jì)算機(jī)軟件隨機(jī)、研究〔8〕采用電話隨機(jī)法、研究〔13〕采用拋硬幣法作為隨機(jī)方法；在盲法選擇上，研究〔7〕為雙盲、研究〔8〕為三盲、研究〔12〕為單盲，其他研究〔9～11，13，14〕不清楚；研究〔8〕有43例失訪，研究〔9〕數(shù)據(jù)完整，其余研究〔7，10～14〕數(shù)據(jù)完整性不清楚；研究〔7～14〕選擇性報(bào)告結(jié)果均不清楚，其他偏倚來源均不清楚。

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1定性分析結(jié)果 8項(xiàng)研究〔7～14〕涉及維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、生物素和葉酸等6種維生素對(duì)MCI老年人群的干預(yù)，其中選用維生素B12和葉酸干預(yù)的研究較多。僅使用葉酸干預(yù)的2項(xiàng)等〔8，12〕研究均發(fā)現(xiàn)葉酸能改善MCI患者的認(rèn)知功能，僅使用維生素C干預(yù)的研究〔13〕顯示能改善MCI患者M(jìn)MSE量表和MoCA量表的得分，4項(xiàng)〔9～11，4〕同類研究顯示維生素B12聯(lián)合葉酸對(duì)MCI人群MMSE量表得分無顯著影響，但該干預(yù)方式可能能改善MCI患者M(jìn)oCA量表的分?jǐn)?shù)〔9〕。

2.4.2定量分析結(jié)果 將8篇文獻(xiàn)〔7～14〕納入固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示異質(zhì)性I2>50%。分析原因如下：有兩項(xiàng)研究〔11，14〕并未使用維生素空白對(duì)照，而是給C組僅服用維生素E，在方法學(xué)上與其他研究存在明顯異質(zhì)性；另有一項(xiàng)研究〔9〕觀察的是伴高同型半胱氨酸血癥的MCI人群，臨床異質(zhì)性較大，故將以上3篇研究納入2.4.3的亞組分析中。將其余5篇研究納入固定效應(yīng)模型，滿足I2小于50%。結(jié)果顯示兩組在MMSE量表評(píng)分有顯著差異〔SMD=1.33，95%CI(1.13～1.53)，P<0.000 01〕。兩組MoCA量表評(píng)分也有顯著差異〔SMD=1.14，95%CI(0.72～1.57)，P<0.000 01〕，且MMSE量表的差異性比MoCA量表更為顯著。見圖1。

圖1 兩組認(rèn)知功能比較的Meta分析

2.4.3不同種類維生素對(duì)MCI患者干預(yù)效果的分析 為比較不同種類維生素對(duì)MCI患者干預(yù)效果，選取維生素干預(yù)種類相同的研究進(jìn)行分析?？梢钥闯觯瑑H使用葉酸干預(yù)的兩項(xiàng)研究〔8，12〕中，兩組MMSE量表評(píng)分有顯著差異〔SMD=1.31，95%CI(1.09～1.53)，P<0.000 01〕，見圖2。使用葉酸聯(lián)合維生素B12干預(yù)的研究〔9，11，14〕中，兩組MMSE量表評(píng)分有顯著差異〔SMD=0.30，95%CI(0.05～0.56)，P=0.02〕，且單葉酸干預(yù)的效果可能優(yōu)于葉酸聯(lián)合維生素B12干預(yù)，見圖3。

圖2 僅使用葉酸對(duì)MCI患者干預(yù)效果的Meta分析

圖3 葉酸聯(lián)合維生素B12對(duì)MCI患者干預(yù)效果的Meta分析

3 討 論

固定效應(yīng)模型Meta分析顯示，維生素干預(yù)使得T組MMSE量表評(píng)分和MoCA量表評(píng)分均顯著高于C組；僅葉酸干預(yù)及葉酸聯(lián)合維生素B12干預(yù)均能改善MCI患者的認(rèn)知功能，后者的干預(yù)效果更好，其余維生素的干預(yù)效果還有待更多研究討論。此外，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)相同群體實(shí)施相同的干預(yù)措施時(shí)，會(huì)存在MMSE量表和MoCA量表結(jié)果不一致的情況，這可能是由于兩種量表評(píng)估角度有差異，評(píng)價(jià)條目的背景有所不同。相比于MMSE量表，MoCA量表對(duì)評(píng)估對(duì)象的文化程度要求較高，且條目更多。有研究認(rèn)為MoCA量表對(duì)MCI人群的敏感性高于MMSE量表〔15，16〕，但由于MMSE量表更為簡潔，評(píng)估時(shí)間更短，實(shí)施更便捷，所以在應(yīng)用中較多研究者選擇后者。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，MCI患者血清中維生素D、葉酸和維生素B12的濃度顯著低于對(duì)照組〔5，6〕。但也有研究未發(fā)現(xiàn)維生素對(duì)MCI患者認(rèn)知功能存在影響。一項(xiàng)老年男性的隊(duì)列研究顯示，基線維生素D水平與認(rèn)知障礙的發(fā)生并無顯著性關(guān)聯(lián)〔17〕，除此之外，關(guān)于維生素影響認(rèn)知功能的機(jī)制學(xué)研究也不在少數(shù)。一項(xiàng)以新疆漢族老年人為對(duì)象的研究顯示，血清維生素D含量下降可能影響MCI的發(fā)生發(fā)展，但未發(fā)現(xiàn)MCI患者中維生素D水平與其受體基因ApaI、BsmI兩個(gè)位點(diǎn)多態(tài)性有關(guān)聯(lián)〔18〕。而另一項(xiàng)維吾爾族老年人的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D受體上同時(shí)攜帶有BsmI(TT)和ApaI(AA)基因型可能與MCI發(fā)病相關(guān)〔19〕。張松筠等〔13〕則探討了維生素C對(duì)2型糖尿病患者認(rèn)知功能的影響，發(fā)現(xiàn)維生素C可能通過減輕氧化應(yīng)激，從而改善MCI患者的狀況。

本Meta分析發(fā)現(xiàn)維生素干預(yù)可能改善MCI人群的認(rèn)知功能，為MCI的臨床治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。飲食干預(yù)相對(duì)于藥物治療來說，是較為安全和較易被接受的方式，且減緩MCI人群認(rèn)知功能的下降對(duì)于降低失智癥的疾病負(fù)擔(dān)意義重大。但本研究也存在一定的局限性。一是本研究僅納入中、英文文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；二是納入研究的維生素種類、干預(yù)時(shí)間、頻率不一致，可能對(duì)結(jié)局指標(biāo)構(gòu)成影響。