喻俊榕 張怡 郝彥偉 曾進(jìn)浩 由鳳鳴 (成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 成都 610072)

慢性胃炎(CG)屬于臨床常見多發(fā)疾病，指由多種原因引起的胃黏膜慢性炎性或萎縮性病變。常見慢性淺表性胃炎、慢性萎縮性胃炎和膽汁反流性胃炎，癥狀多表現(xiàn)為胃痛、胃脹、噯氣、惡心、納差等，病因主要包括幽門螺桿菌(Hp)感染、膽汁反流、長期刺激性飲食或藥物、精神過度緊張等〔1〕。Correa〔2〕提出的腸型胃癌發(fā)展模式已獲得國內(nèi)外學(xué)者廣泛認(rèn)可。因此，CG及時(shí)有效的治療對防止胃癌的發(fā)生至關(guān)重要。目前，臨床常用的抗Hp藥、胃黏膜保護(hù)劑和促動(dòng)力藥等,多為對癥用藥，對部分患者而言療效欠佳〔3，4〕。氣滯胃痛顆粒的藥物組成主要包括柴胡、枳殼、白芍、甘草(炙)、延胡索(炙)、香附(炙)，具有舒肝理氣，和胃止痛之效〔5〕。藥理學(xué)研究報(bào)道〔6，7〕，氣滯胃痛顆粒具有保護(hù)胃黏膜，抑制胃酸，抗菌抑潰瘍和鎮(zhèn)痛等作用。目前該藥的臨床應(yīng)用雖廣，但仍缺乏對其進(jìn)行客觀的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究對氣滯胃痛顆粒治療CG的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 使用CNKI、VIP、WanFang、CBM、PubMed數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)檢索(建庫至2020年3月31日)。中文檢索詞：氣滯胃痛顆粒、胃炎、慢性胃炎；英文檢索詞：Qizhi Weitong Granule，gastritis，chronic gastritis。依據(jù)各數(shù)據(jù)庫自身特點(diǎn)，采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型 臨床RCT，不限制盲法和語種。

1.2.2研究對象 臨床確診為CG的患者，且無其他消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變。

1.2.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組：氣滯胃痛顆粒治療(或聯(lián)合常規(guī)西藥)；對照組：僅常規(guī)西藥治療。

1.2.4結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率；中醫(yī)癥狀積分；胃鏡病理分級(jí)評(píng)分；胃泌素(G)-17；復(fù)發(fā)率；不良反應(yīng)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、藥理學(xué)及其他非臨床研究；合并其他消化系統(tǒng)器質(zhì)性病變；以其他疾病為主合并CG；治療組除氣滯胃痛顆粒外，還接受針灸、推拿等物理療法；采用自身前后對照的研究；重復(fù)研究按時(shí)間順序納入最新文獻(xiàn)。

1.4文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由2名研究人員嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對。若出現(xiàn)分歧共同商討解決。篩選文獻(xiàn)：首先閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，再閱讀初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，以確定最終納入文獻(xiàn)。利用Excel 2019進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，信息包括：第一作者；發(fā)表年份；患者人數(shù)；干預(yù)措施；療程；結(jié)局指標(biāo)；不良反應(yīng)情況等。

1.5納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 使用Cochrane系統(tǒng)提供的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具，評(píng)估方法學(xué)質(zhì)量從以下6個(gè)方面入手：隨機(jī)化方法；分配隱藏；盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；選擇性結(jié)局報(bào)告；其他偏倚來源。由2名研究人員獨(dú)立同時(shí)進(jìn)行，若出現(xiàn)分歧共同商討解決。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量和連續(xù)型變量分別用相對危險(xiǎn)度(RR)、均數(shù)差(MD)表示療效統(tǒng)計(jì)量，并給出95%置信區(qū)間(CI)。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)通過χ2檢驗(yàn)結(jié)合I2定量判斷。若同質(zhì)性較好(I2≤50%)，使用固定效應(yīng)模型合并分析；反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，并采用敏感性分析明確其異質(zhì)性來源。若異質(zhì)性顯著(I2>75%)無法對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，則作描述性分析。若某結(jié)局指標(biāo)的納入研究量≥10篇，繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)檢索與篩選 初始數(shù)據(jù)庫檢索共138篇文獻(xiàn)(CNKI 31例、VIP 31篇、CBM 29篇、萬方47篇)，經(jīng)EndNote X9軟件排除重復(fù)的84篇文獻(xiàn)后對剩余54篇進(jìn)行初篩。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目和摘要后排除36篇不相關(guān)文獻(xiàn)，對剩余的18篇進(jìn)行復(fù)篩。在仔細(xì)閱讀全文后排除3篇干預(yù)措施不相符的文獻(xiàn)，最終納入15篇RCT，均為中文文獻(xiàn)，涉及患者1 342例，其中試驗(yàn)組708例，對照組634例。納入研究基本特征見表1。

2.2納入研究質(zhì)量評(píng)估 15篇RCT中僅4項(xiàng)〔12，14～16〕描述使用了“隨機(jī)數(shù)字表”法，剩余均未描述具體隨機(jī)方案；無一項(xiàng)研究描述分配隱藏和盲法實(shí)施情況；僅1項(xiàng)〔20〕報(bào)告了脫落病例3例并詳細(xì)描述脫落原因，剩余研究的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；15篇RCT均無選擇性結(jié)局報(bào)告情況的存在；15篇RCT對是否存在其他偏倚來源均不清楚。納入研究質(zhì)量評(píng)估情況，見圖1。

2.3Meta分析

2.3.1臨床總有效率

2.3.1.1慢性淺表性胃炎 納入5篇RCT〔8～11，20〕，涉及患者580例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.09，I2=51%，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.16，95%CI1.06～1.28，P=0.002)，說明試驗(yàn)組治療慢性淺表性胃炎的臨床總有效率優(yōu)于對照組，見圖2。

2.3.1.2慢性萎縮性胃炎 納入4篇RCT〔12～14，16〕，涉及患者320例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.83，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.26，95%CI1.14～1.39，P<0.000 01)，說明試驗(yàn)組治療慢性萎縮性胃炎的臨床總有效率優(yōu)于對照組，見圖3。

2.3.1.3膽汁反流性胃炎 納入3篇RCT〔15，19，22〕，涉及患者276例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.96，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.25，95%CI1.10～1.43，P=0.000 8)，說明試驗(yàn)組治療膽汁反流性胃炎的臨床總有效率優(yōu)于對照組，見圖4。

表1 納入研究的基本特征

圖1 納入研究產(chǎn)生偏倚風(fēng)險(xiǎn)的項(xiàng)目所占百分比

圖2 慢性淺表性胃炎有效率Meta分析

圖3 慢性萎縮性胃炎有效率Meta分析

2.3.2中醫(yī)癥狀積分 納入3篇RCT〔12，15，19〕，涉及患者284例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果較大無法對數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，故作描述性分析。查閱原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組在改善中醫(yī)癥狀積分方面相較于對照組效果更明顯，說明試驗(yàn)組在癥狀的緩解方面相較于對照組更有效。見圖5。

圖4 膽汁反流性胃炎有效率Meta分析

2.3.3胃鏡病理分級(jí)評(píng)分 納入2篇RCT〔13，18〕，涉及患者117例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.58，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.34，95%CI-0.38～-0.30，P<0.000 01)，說明試驗(yàn)組在改善病理水平方面相較于對照組療效更顯著，見圖6。

2.3.4G-17水平 納入5篇RCT〔12，13，17，18，21〕，涉及患者291例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.31，I2=16%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=2.44，95%CI2.23～2.65，P<0.000 01)，說明試驗(yàn)組提高G-17水平，保護(hù)胃黏膜方面相較于對照組療效更顯著，見圖7。

2.4復(fù)發(fā)率 納入2篇RCT〔16，19〕，涉及患者230例。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.29，I2=11%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.36，95%CI0.15～0.82，P=0.01)，說明試驗(yàn)組在降低CG復(fù)發(fā)率方面相較于對照組更具優(yōu)勢，見圖8。

圖5 各癥狀積分改善描述性分析

2.5不良反應(yīng) 納入5篇RCT〔9,12，15,19,20〕涉及患者541例，其中1篇〔15〕報(bào)告未見任何不良反應(yīng)。因異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.13，I2=46%，故采用固定效應(yīng)模型，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.64，95%CI0.33～1.22，P=0.17)，但查閱原始文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率(7.03%)較對照組(9.94%)低，說明試驗(yàn)組在藥物安全性方面相較于對照組更具優(yōu)勢，見表2、圖9。

圖6 胃鏡病理分級(jí)評(píng)分Meta分析

圖7 G-17 Meta分析

圖8 復(fù)發(fā)率Meta分析

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況

圖9 不良反應(yīng)Meta分析

2.6發(fā)表偏倚分析 由于各結(jié)局指標(biāo)的納入研究量均≤10篇，故未繪制漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚。

3 討 論

CG屬于中醫(yī)學(xué)“痞滿”“胃脘痛”“嘈雜”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為主要由脾胃虛弱、情志不暢、飲食失節(jié)、外邪侵襲等所致，病位在胃，與肝、脾密切相關(guān)。肝氣郁結(jié)不疏，必橫逆侵脾犯胃，致中焦氣機(jī)不暢，出現(xiàn)上腹疼痛、脹滿、噯氣、反酸等癥狀。故治療宜以疏肝解郁理氣、健脾和胃止痛為主〔23〕。氣滯胃痛顆粒由《傷寒論》名方“四逆散”加味而成，方中以柴胡為君疏肝解郁、行氣散滯；臣以白芍?jǐn)筷庰B(yǎng)血柔肝，使柴胡升散而無耗陰之弊，香附疏肝解郁、行氣止痛，增柴胡理氣之效；佐以枳殼消痞除滿、破氣散結(jié)，與柴胡相伍奏升清降濁之效，延胡索辛散溫痛、行血散滯，與香附相伍增行氣止痛之效；使以甘草調(diào)和諸藥、健脾和中，與白芍相伍奏酸甘化陰、緩急止痛之效。以上諸藥配伍共奏疏肝理氣、和胃止痛、調(diào)和肝脾之效〔24〕。現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，柴胡具有鎮(zhèn)痛、抗炎、增強(qiáng)免疫力和抗抑郁等作用〔25〕；白芍具有保護(hù)胃黏膜、鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)免疫等作用〔26,27〕；枳殼具有抗胃潰瘍、抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛和健脾等作用〔28，29〕。因此，近年來氣滯胃痛顆粒多應(yīng)用于CG的臨床治療，并取得較好的療效。

本研究Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組在提高臨床總有效率，改善中醫(yī)癥狀積分和病理水平，提高G-17水平保護(hù)胃黏膜和降低復(fù)發(fā)率5個(gè)方面均優(yōu)于對照組。但是由于原始文獻(xiàn)對臨床總有效率的判定標(biāo)準(zhǔn)具有不一致性，因此該結(jié)局指標(biāo)存在一定的局限性。5篇RCT報(bào)告了不良反應(yīng)，但絕大部分研究未報(bào)告不良反應(yīng)事件的發(fā)生率和缺乏及時(shí)長期隨訪，因此對于氣滯胃痛顆粒的安全性尚需進(jìn)一步研究和明確。建議今后中醫(yī)藥研究者重視中藥安全性問題，完善對安全性指標(biāo)的檢測并做好規(guī)范化記錄，完整報(bào)道中藥不良反應(yīng)事件，以增加研究的臨床參考價(jià)值。

本研究存在以下不足之處：①15篇RCT中絕大多數(shù)未描述具體隨機(jī)方案，同時(shí)無一項(xiàng)研究描述分配隱藏和盲法實(shí)施情況，故存在選擇性偏倚的可能，對結(jié)果的可靠性產(chǎn)生影響。②僅5篇RCT樣本量≥100例，樣本量較小、研究中心單一，導(dǎo)致療效指標(biāo)不穩(wěn)定，檢驗(yàn)效能偏低。③納入研究的診斷和療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一，且患者的年齡、性別和服藥療程、劑量也存在差異，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的增加。④僅2篇RCT報(bào)告隨訪后的復(fù)發(fā)情況，但只報(bào)道例數(shù)未提及具體的指標(biāo)，不利于對氣滯胃痛顆粒遠(yuǎn)期療效的客觀評(píng)價(jià)。⑤僅5篇RCT報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，安全性信息的缺乏致使難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其安全性。⑥所納入RCT均為中文文獻(xiàn)，試驗(yàn)地點(diǎn)也均在中國，與世界其他地區(qū)的結(jié)果是否具有一致性仍需進(jìn)一步研究，因此在一定程度上影響了結(jié)果的推廣。

綜上，針對CG的治療，氣滯胃痛顆粒相較于西藥而言具有一定優(yōu)勢。但是，由于本次Meta分析納入的研究樣本量較小，故今后還需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施規(guī)范的多中心、大樣本和高質(zhì)量臨床試驗(yàn)研究來提高證據(jù)質(zhì)量，并且更多的關(guān)注治療的安全性，為臨床合理用藥提供更科學(xué)的依據(jù)。